Gydytojas, atsakingas už didžiausią genų terapijos nesėkmę, skambina nauju pavojaus signalu

„Penn Medicine“ komunikacijos departamento sutikimu

Įtakingas mokslininkas, dalyvaujantis didžiausioje genų terapijos nesėkmėje – studijuojančio savanorio mirtyje prieš 19 metų , paskelbė netikėtą įspėjimą dėl genų pakeitimo technikos pavojų.

Jamesas Wilsonas iš Pensilvanijos universiteto pranešė šią savaitę beždžionės ir kiaulės, kurioms buvo skirtos itin didelės genų terapijos dozės, mirė arba patyrė nerimą keliančius elgesio pokyčius.

Nuostabu yra tai, kad mes to anksčiau nematėme, sako Wilsonas. Buvome nustebinti, bet neturėjome būti. Jei paspausite pakankamai didelę dozę, pamatysite toksiškumą.

Įspėjimas pateikiamas trims bendrovėms – Sarepta Therapeutics, Pfizer ir Solid Biosciences – grumtis, kad jos būtų pirmosios, pradėjusios naudoti šią techniką raumenų distrofijai gydyti. Ši liga užklumpa jaunus berniukus, naikina jų raumenis ir žudo sulaukus 20 metų.

Norėdami užpulti ligą, mokslininkai pakeičia pacientų pažeistas geno, vadinamo distrofinu, kopijas, įtraukdami viruso daleles, turinčias teisingą kopiją. Norint pasiekti daugybę berniuko kūno raumenų ląstelių, reikia labai didelių šių dalelių dozių – 400 trilijonų ar daugiau vienam kilogramui kūno svorio.

Susijusi istorija

Susijusi istorija „Spark Therapeutics“ genų terapijos eksperimentus paverčia tikrais vaistais.

Štai čia gali kilti pavojus, sako Wilsonas. Jis sako, kad vartodami tokias dozes, jo komanda nustatė, kad du skirtingi virusai sukėlė ekstremalų ir staigų imunologinį poveikį, įskaitant kepenų ir kraujagyslių pažeidimus.

Ataskaita nustatė, kad genų terapijos įmonių akcijų kainos krenta. Bendras viruso tipas, vadinamas AAV, yra plačiai naudojamas ir laikomas saugiu. Daugiau nei 2000 žmonių buvo gydyti AAV, kurie buvo naudojami sėkmingai atliekant hemofilijos ir aklumo genų terapijos gydymo testus.

Dėl šių laimėjimų genų terapija žengė į priekį ir kuria vis dramatiškesnius gydymo būdus. Naujausi bandymai persikelia į nežinomą teritoriją, nes juose naudojamos daug didesnės dozės (kurios reikalingos raumenims ar smegenų ląstelėms pasiekti) ir todėl, kad tiriamieji yra vaikai.

R. Jude'as Samulskis, Šiaurės Karolinos universitete studijuojantis virusų genų terapiją ir dalyvaujantis Pfizer projekte, sako, kad kadangi Wilsono virusai šiek tiek skyrėsi nuo tų, kurie buvo naudojami bandymuose, nėra žinoma, ar jo išvados tinka tyrimams pagal būdu.

Tačiau Samulskis teigia, kad mokslo ambicijų, technologijų pažangos, beviltiškų pacientų ir galimų netikėtų finansinių nuostolių mišinys gali būti degus.

Mūsų bendruomenei būtų labai naivu manyti, kad neturėsime toksinio poveikio, sako jis. Žmonės jaučiasi patogiai sakydami: „Ei, darykim – nieko neprarasi“. Na, tai lauke. Bet kada tai įvyks, kodėl tai įvyks – niekas nežino.

Genų terapijos žiema

Gyvūnų mirtis nuo ūminio imuninio atsako klaikiai priminė Jesse'o Gelsingerio, savanorio viename iš Wilsono bandymų Penne, mirtį 1999 m.

Ši mirtis sumenkino genų terapiją ir atidėjo bandymus; Wilsonas buvo kritikuojamas už tai, kad ignoravo pavojaus ženklus, pastebėtus ankstesniuose beždžionių bandymuose. Tačiau jis vėl išgarsėjo, iš dalies dėl vaidmens kuriant saugesnius AAV.

Paskutiniai Wilsono rūpesčiai išryškėjo sausio viduryje dėl Solid Biosciences, įsikūrusios Kembridže, Masačusetso valstijoje, IPO.

Likus kelioms dienoms iki IPO, Wilsonas staiga atsistatydino iš bendrovės mokslinio patarėjo pareigų, kaip priežastį įvardydamas neapibrėžtą susirūpinimą dėl didelių dozių genų terapijos. Tada „Solid Biosciences“ nustebino investuotojus, atskleisdama, kad JAV maisto ir vaistų administracija sustabdė dalį savo planuojamo tyrimo su berniukais, nurodydama klausimus apie jos gebėjimą gaminti dideles dozes.

Nepaisant kelių nelygybių, IPO buvo sėkmingas ir bendrovė surinko daugiau nei 125 mln. Solidas atsisakė komentuoti šią istoriją.

Toksinių medžiagų radiniai

Susirūpinimas, dėl kurio Wilsonas atsistatydino, dabar, bent iš dalies, yra tas, kuris buvo aprašytas jo naujoje ataskaitoje, paskelbtoje sausio 30 d. Žmogaus genų terapija . Jis nepasakė, ar Pennas įspėjo FDA ir Europos vaistų agentūrą apie savo rezultatus prieš pateikdamas juos paskelbti.

Wilsono tyrimuose dalyvavusiems gyvūnams didelės viruso dozės buvo patektos tiesiai į jų kraują, o procedūra trunka tik 10 minučių. Dvi beždžionės mirė, o kelių kiaulių nervų sistema buvo pažeista. Vienas prarado gebėjimą stovėti ir buvo užmigdytas.

Iš esmės bet koks vaistas tampa toksiškas, jei suleidžiama per daug, tačiau tai pirmas kartas, kai aptikta populiarių ir plačiai taikomų genų terapijos virusų riba.

Manau, kad žinia yra ta, kad tam tikroms genų terapijos formoms ir tam tikriems požiūriams į genų terapiją gali būti situacijų, kai galime rasti dozę ribojantį toksiškumą, sako Wilsonas.

Itin didelių dozių tyrimai pradėti tik neseniai. Wilsonas savo darbe teigė, kad tarp jų yra Solid Biosciences inicijuotas tyrimas, taip pat tyrimas Nacionalinėje vaikų ligoninėje Kolumbo valstijoje, Ohajo valstijoje, kur mažiausiai 15 kūdikių gavo megadozės, sėkmingai bandydami gydyti kitokį sutrikimą. spinalinė raumenų atrofija.

Tas tyrimas buvo įvertintas kaip didelis žingsnis į priekį vienkartiniam genų terapijos gydymui. Kadangi spinalinė raumenų atrofija yra mirtina sulaukus dvejų metų, tėvai ir gydytojai yra pasirengę rizikuoti.

Tačiau Wilsono darbe teigiama, kad Nationwide tyrime pastebėtas ne toks rimtas šalutinis poveikis gali reikšti, kad gydytojai atsiduria tokio pobūdžio nelaimingo atsitikimo slenksčio, kuris gali sustabdyti genų terapijos gydymo pažangą apskritai.

paslėpti