Genų terapija gydo hemofiliją

Anksčiau šį pavasarį Billas Mauritsas sėdėjo laukiamajame Filadelfijoje, pasiruošęs, kad per IV į jo kūną patektų trilijonas virusų. Aš sakiau: „Taip, eime“. Negaliu laukti“, – sako jis.

Mauritsas serga hemofilija B, o tai reiškia, kad jo organizmas negamina pakankamai IX faktoriaus – baltymo, kuris kreša kraują. Jam gresia kraujavimas, o jo sąnariai yra pažeisti dėl visų mėlynių. Nuo tada, kai jam buvo 10 metų, jis priklausė nuo juokingai brangių pakaitinių baltymų injekcijų. Pastaruoju metu jį žudo kairioji kulkšnis.

Balandžio mėn. Mauritsas, inžinierius dizaineris, prisijungė prie tyrimo, kurio metu jam buvo dozuojama virusų, supakuotų su teisinga geno, koduojančio IX faktorių, versija. Šiandien Europos hematologų asociacijos susitikime Kopenhagoje filadelfijos įmonė, kuri atliko genų terapijos tyrimą, Spark Therapeutics , pateikia keturių pacientų, įskaitant jį, rezultatus.

Visuose keturiuose IX faktoriaus aktyvumas pasiekė apie 30 procentų vidutinio. To pakanka, kad išvengtumėte kraujavimo, kai jus nutrenkia beisbolo kamuolys arba susisuka kulkšnis. Taip pat pakako, kad Mauritsas išeitų be IX faktoriaus pakaitalų nuo balandžio mėn. Nėra kito paaiškinimo, kaip tik „Tai veikė“, - sako Mauritsas.

Žinoma, genų terapija buvo išbandyta anksčiau. Kas kita yra tai, kad Spark terapija iki šiol atrodo gerai veikia kiekvieną kartą, kai ją bandoma – tai nuoseklumas, kurio išvengta ankstesnių pastangų. Šiuo metu atrodo, kad tai labai gerai, sako Edwardas Tuddenhamas, Londono universiteto koledžo hematologas, vadovavęs konkuruojančiam tyrimui ir konsultavęsis su kai kuriais „Spark“ konkurentais.

Rezultatai yra džiuginančios naujienos žmonėms, tokiems kaip Mauritsas, ir mokslininkams, kurie tris dešimtmečius stengėsi, kad genų terapija būtų tinkama. Europoje patvirtintos dvi itin retos paveldimos ligos genų terapijos, įskaitant vieną, praėjusį mėnesį patvirtintą sunkiam imunodeficitui gydyti.

Tačiau hemofilija gali būti didžiausia. Ja serga maždaug vienas iš 5000 vyrų (moterys serga retai). Ir jau yra pelninga 10 milijardų dolerių per metus kraujo faktoriaus pakeitimo rinka. Hemofilijos išgydymas būtų signalas rinkai, kad genų terapija pasiekė patį geriausią laiką, sako Ericas Faulkneris, konsultacinėje įmonėje „Evidera“ studijuojantis žalingus vaistus.

Tik didesnis tyrimas tikrai atskleis, ar gydymas Spark pasiteisins. Tai keturi dalykai. Mums reikės daugiau, sako Katherine High, hematologė, „Spark“ prezidentė ir įkūrėja. Jei tai matėte iš 40 dalykų, tai galbūt… na, tai labai įdomu.

„Spark“ turi konkurenciją. „UniQure“ ir „Baxalta“ išbando hemofilijos B genų terapiją. Vaistų kompanija „BioMarin“ išbando genetinį hemofilijos A, labiau paplitusio tipo, pataisą; jis pranešė apie aštuonių pacientų rezultatus, o Tuddenhamas juos vadina taip pat įspūdingais, kaip ir Spark.

Kai kurie mokslininkai teigia, kad dar per anksti skelbti sėkmę, nes pacientų faktorių lygis vis dar nesiekia normalaus. Nesakyčiau, kad jie rado vaistą, bet tai pirmas kartas, kai tai atrodo gerai, sako Federico Mingozzi, genų terapijos mokslininkas iš Prancūzijos INSERM tyrimų instituto. Tikroji naujovė yra ta, kad jie tikrai pasiekė nuoseklų rezultatą. Aš to nemačiau anksčiau.

Imuninė reakcija

Jei genų terapija pavyks, laikykitės tvirtai. Vienkartiniai išgydymai nuo niokojančių ligų gali kainuoti akį rėžiančią 1 mln. USD dozę, o gal ir daugiau. Tačiau gali būti verta, o vėliau – sako Markas Skinneris, teisininkas ir buvęs Pasaulinės hemofilijos federacijos prezidentas. Jis sako, kad jo sunkios hemofilijos atvejo gydymas vaistais jau kainuoja 750 000 USD per metus.

Billas Mauritsas ir jo šeima lankėsi Niagaros krioklyje praėjus dviem mėnesiams po to, kai jo hemofilija buvo gydoma genų terapija.

MIT technologijų apžvalga Praėjusią savaitę susitiko su High „Spark“ laboratorijose ir biuruose Filadelfijoje, kur ji aprašė 30 metų trukusius tyrimus, vedančius į vaistą. Tai prasidėjo 1989 m., kai High, tada profesorius, padėjo išskirti šunims skirtą IX faktoriaus versiją. Ji sako, kad per dešimtmetį genų terapija nuosekliai gydė šunis – iki šiol jų buvo daugiau nei 100.

Tačiau bandymai gydyti žmones pateko į bėdą. 2006 m. High parodė, kad genų terapija padidino IX faktorių žmonėms. Tačiau poveikis buvo panaikintas dėl imuninės reakcijos, kurios niekada nebuvo pastebėta šunims. Pacientų koreguotos ląstelės buvo užpultos, o poveikis, iš pradžių daug žadantis, išnyko. Mes nežinojome, kas vyksta, sako High.

Iki 2010 m. mokslininkai iš Londono universiteto koledžo ir Memfyje esančios Šv. Jude'o ligoninės, vadovaujami Tuddenhamo, pasimokė iš High nesėkmės. Norėdami valdyti poveikį, jie pradėjo vartoti laiku nustatytas imuninę sistemą slopinančių vaistų dozes. Tačiau gydymas nebuvo pakankamai stiprus, net ir didelėmis dozėmis. Penkių pacientų IX faktoriaus aktyvumas buvo maždaug 5 procentai normalaus – pagerėjimas dar nepagydomas.

„Spark“ susikūrė 2013 m., kai High išskyrė savo genų terapijos tyrimų grupę iš Filadelfijos vaikų ligoninės. Tuo metu vaistų gigantai vėl pradėjo domėtis genų terapija, o 2014 m. „Pfizer“, gaminanti ir parduodanti IX faktoriaus baltymą prekiniu pavadinimu „BeneFix“, nusipirko teisę komercializuoti Spark gydymą, jei jis bus patvirtintas.

„High“ teigia, kad „Spark“ turėjo rasti būdą, kaip suleisti virusų dozę, per mažą, kad suaktyvintų imuninę sistemą, tačiau pakankamai didelė, kad IX faktoriaus lygis gerokai padidėtų.

Bendrovė pradėjo pertvarkydama virusą, kad DNR patektų tiesiai į kepenis, kur gaminamas IX faktorius. Neįprastas atvejis Italijoje suteikė dar vieną postūmį. Sveikas jaunuolis pasirodė su rimtu kraujo krešuliu kojoje; paaiškėjo, kad jis turi IX faktoriaus variantą, kuris buvo hiperaktyvus, sukeliantis 776 procentus normalaus krešėjimo. Blogai jam. Tačiau puikios nuotaikos „High“ komandai, kuri pasinaudojo hiperaktyviu genu, vadinamu Padujos variantu, siekdama stipresnio poveikio.

„Spark“ laboratorijoje „High“ nukreipia į blizgantį baltą koridorių, išklotą švariomis patalpomis, kuriose gaminamos virusinės dalelės. Iš arti jie yra kaip lankstūs šunų žaislai, padengti svyruojančiais smaigaliais. Spark gali į juos įterpti genus. Suleisti į pacientą, jie skuba į kepenų ląsteles ir deponuoja naują DNR.

Finišo linija

Spark taip pat naudoja genų terapiją gydyti paveldėto aklumo priežastį , įgimta Leberio amaurozė, kuriai nėra gydymo. Bendrovė sieks patvirtinimo šiam vaistui vėliau šiais metais, todėl galbūt tai bus pirmoji paveldimos ligos genų terapija, pasiekusi JAV rinką.

Tačiau hemofilija galėtų būti aiškesnė pergalė. Esami vaistai yra akivaizdus standartas, kurį reikia įveikti. Ir greitas, paprastas kraujo krešėjimo testas gali lengvai pasakyti, ar jis veikia. Geriausia mano dienos dalis yra pasakyti Billui, koks yra jo faktoriaus lygis, sako Lindsey George, Vaikų ligoninės gydytoja, suleidusi Mauritui Spark vaisto.

Vienas iš rodiklių, rodančių, kaip viskas klostosi gerai: High teigia, kad FDA nerimauja, kad pacientai gali gaminti per daug IX faktorius. Tai reikštų, kad jie turės tą pačią problemą kaip ir Paduvos vyras. Reguliavimo agentūros nenori, kad jūs viršytumėte 100 procentų, sako ji. Po dešimtmetį trukusių bandymų pasiekti bet kokį efektą, ji sako, nuostabu pagalvoti, kad galite padaryti per daug gerai.

George'as sako, kad liko viena didžiulė žvaigždutė: apie 40 procentų hemofilija sergančių žmonių kol kas negali padėti. Taip yra todėl, kad šioje terapijoje naudojamas virusas yra panašus į tą, kuris natūraliai užkrečia žmones. Rezultatas: daugelio žmonių kraujyje yra virusus sulaikančių antikūnų, kurie sulaikytų Spark gydymą pakeliui į kepenis. Tokie pacientai buvo pašalinti iš tyrimo. George'as sako, kad tai kliūtis vadinti tai paruoštu gydymu. „High“ kuria idėjas, kaip išspręsti problemą, įskaitant apgaulių virusų išleidimą, kad sugertų antikūnus.

„Spark“ mokslininkas Xavier Anguela teigia, kad jei įmonės įveiks hemofiliją, jos greitai pradės kovoti su daugybe kitų retų ligų, kurias taip pat galima gydyti pridedant genų į kepenis, pavyzdžiui, su retais fermentų trūkumais, tokiais kaip Fabry liga. Teisinga, kad Kathy finišo liniją kerta pirma, sako Anguela. Tačiau genų terapijai hemofilija net nėra finišo linija. Tai tik pradžia.

paslėpti