211service.com
Virtuali ląstelė
Kai Harley McAdams kelerius metus neturėjo 60 metų, jis tapo biologu. Dvejus darbo dešimtmečius jis praleido kaip sistemų inžinierius AT&T Bell Laboratories ir ketverius metus Lockheed raketų ir kosmoso įmonėje Sunnyvale, Kalifornijoje, dirbdamas su karinių palydovų duomenų sistemų architektūra. Tačiau 1994 m. jis pradėjo lankyti biologijos seminarus Stenfordo universitete, kur jo žmona Lucy Shapiro buvo vystymosi biologijos katedros pirmininkė. McAdamsas išgyveno savo epifaniją klausydamas, kaip garsus genetikas apibūdino sudėtingą biologinę grandinę, kuri mielėse įjungia ir išjungia genus. Nežinančiam šios sistemos schema miglotai priminė spagečių lėkštę su įvairiomis rodyklėmis ir „stop and go“ ženklais. McAdamsui tai atrodė kaip ne kas kita, kaip elektros grandinė su tam tikromis grįžtamojo ryšio kilpomis ir reguliavimo bei valdymo mechanizmais, kurie sudarė jo sistemų inžinerijos darbo pagrindą.
Po paskaitos, sako McAdamsas, jis ir jo žmona susitarė. Jis išmokys ją Būlio algebros, kompiuterių schemų matematinės logikos, o mainais ji išmokys jį genetikos. Ir taip jie praleido kitus metus arba bent jau naktis ir savaitgalius mokydami vienas kitą, kol McAdamsas pareiškė, kad gali taikyti elektros grandinių taisykles kartu su kompiuterinio modeliavimo metodais, kuriuos inžinieriai paprastai naudoja analizuodami ir projektuodami tokias grandines. - į genetinę grandinę. Taip elgdamasis McAdams sugebėjo suprasti, kaip veikia genetinė sistema, kuri gerokai viršija tai, ką pavyko pasiekti biologams. Vienu metu jis tiesiog išėjo iš Lockheed ir pradėjo dirbti namuose, sako Shapiro. Mane vos neištiko širdies smūgis.
Iki 2000 m. McAdams ir Shapiro žurnale paskelbė pagrindinį straipsnį Mokslas dėl sistemų inžinerijos taikymo biologijoje, o McAdamsas įsigijo savo biologijos laboratoriją Stanfordo universiteto Medicinos mokykloje ir finansavo JAV gynybos pažangių tyrimų projektų agentūrą (DARPA), kad galėtų vykdyti biologinius tyrimus. Net Shapiro pradėjo žiūrėti į save ir savo darbą visiškai kitaip. Jei kas nors manęs klausia, kuo aš užsiimu, ji atsako: aš sakau, kad esu biologinių sistemų inžinierius.
Shapiro ir McAdams gali būti laikomi vienais vyresniais biologijos revoliucijos avangardo nariais, kurių artimiausias tikslas yra sukurti kompiuterinius modelius, sukurtus po sistemų inžinerijos, genų ir galiausiai ištisų ląstelių reguliavimo mechanizmų. , audiniai ir organai. Šie modeliavimai leis mokslininkams nebrangiai ir nepaprastai greitai atlikti biologinius eksperimentus in silico. Galiausiai mokslininkai naudos tokius kompiuterinius modeliavimus, kad nustatytų naujus narkotikų taikinius ir sukurtų bei patikrintų naujus vaistus, kurie paskatins visiškai naujus gydymo būdus, jei ne išgydyti. Tai tik visiškai naujas biologijos būdas, sako Jimas Andersonas, vadovaujantis naujai programai tokiems tyrimams finansuoti Nacionaliniuose sveikatos institutuose.
Susidūrimas su sudėtingumu
Per pastaruosius trejus metus Stenfordo universitete, Kalteche, Harvardo universitete, Kalifornijos universitete Berklyje ir Vašingtono universitete buvo įkurti nauji skyriai ir ištisi tyrimų institutai, skirti in silico biologijai vykdyti. Visi turi aiškų tikslą suvienyti biologus su fizikais, inžinieriais, matematikais ir kompiuterių mokslininkais, kad sukurtų kompiuterinius modelius, išnagrinėjančius iškilusias biologijos ir medicinos problemas.
Šią in silico revoliuciją skatina keli neišvengiami faktai: pirma, daugybės pilnų genomų sekos nustatymas – žmogaus genomas yra pats mediageniškiausias – ir su tuo susijęs genomikos technologijų sprogimas. Dėl to pirmą kartą istorijoje mokslininkai turi gyvų organizmų nuo bakterijų iki žmonių genetinių dalių sąrašą. Tai savo ruožtu lėmė tradicinio biologijos dėmesio perkėlimą į intensyvią atskirų sudėtingų biologinių sistemų komponentų analizę, kaip neseniai tai aprašė Whitehead instituto biologai Ericas Landeris ir Robertas Weinbergas žurnale „Science“ – į tai, kaip tie komponentai. dirbti kartu tinkluose ir visose korinio ryšio sistemose.
Daryk paprastai
Tašką, kurį chemotaksės laukas pasiekė dešimtojo dešimtmečio pradžioje, kai pagaliau buvo pakankamai eksperimentinių duomenų, kad būtų galima pradėti galvoti apie kompiuterinį modeliavimą, dabar pasiekė visa biologija, sako Simonas. Šiuo metu dauguma in silico biologijos praktikų pradeda nuo paprastesnių ląstelių ir paprastesnių sistemų ir tikisi dirbti toliau. Pagrindinė šios taisyklės išimtis yra keletas įmonių, kurios neseniai farmacijos įmonėms pradėjo rinkti sudėtingų ligų procesų modeliavimą organų ir ląstelių lygmeniu. (žr. In Silico, Inc.) . Tačiau didžioji dalis akademinių tyrimų laboratorijų ir biotechnologijų įmonių darbo buvo nukreipta į gana paprastas sistemas, tokias kaip bakterinė chemotaksė arba tam tikri ląstelių keliai, kurie buvo tiriami dešimtmečius ir apie kuriuos jau buvo surinkta daug išsamios informacijos.
Iš šių paprastų sistemų in silico biologai tikisi nustatyti, ko jie ėmėsi iškviesti modulius ar valdymo motyvus, kurie būdingi kitų tipų ląstelėms ar net visoms ląstelėms. Tada mokslininkai gali pradėti sujungti šiuos modulius vis išsamesniuose modeliuose, kurie pradeda realiai apytiksliai nustatyti, kas vyksta visose ląstelėse.
Jūs žiūrite į ląstelę kaip sudarytą iš atskirų ląstelių mechanizmų, sako Ravi Iyengar, biologas, tapęs modeliuotoju Sinajaus kalno medicinos mokykloje Niujorke. Jūs suprantate juos po vieną ir galiausiai sujungiate. Jei norime svajoti, galime sakyti, kad galiausiai tokiu būdu turėtume sukurti visos žinduolių ląstelės modeliavimą. Neturime žinių, kaip tai padaryti dabar. Bet tai įmanoma.
Toks yra tikslas, nors ir sudėtingas, su kuriuo susiduria naujas ambicingas projektas, žinomas kaip Ląstelių signalizacijos aljansas ir kuriam vadovauja Nobelio premijos laureatas biologas Alfredas Gilmanas iš Teksaso universiteto Pietvakarių medicinos centro Dalase. (žr. „Proteomikos išmokėjimas“, VAIKAI 2001 m. spalio mėn.) . Aljansas tikisi kada nors imituoti visus signalų kelius dviejuose specifinių tipų pelių ląstelėse – B limfocituose, kurie yra imuninės sistemos dalis, ir širdies raumens ląstelėse, vadinamose širdies miocitais. Pavyzdžiui, vienas iš tokių būdų gali perduoti signalą iš hormono ar toksino už ląstelės ribų į ląstelės branduolį, įjungiant arba išjungiant specifinius genus. Mūsų ilgalaikis tikslas yra stebėti informacijos srautą, sklindantį per ląstelės kelius, ir pamatyti, kaip tie keliai kontroliuoja tą srautą, sako Gilmanas. Ir tai galiausiai tampa modeliu to, kas vyksta ląstelės viduje.
Norėdami tai padaryti, Gilmanas ir jo bendradarbiai pasitelkė 50 dalyvaujančių tyrėjų, visų vyresniųjų tyrėjų ir dar 300 tyrėjų, kurių kiekvienas yra konkrečių molekulių, dalyvaujančių keliuose, ekspertas. Per ateinančius 10 metų jie surinko daugiau nei 10 mln. matavimus, kad būtų galima atlikti patį modeliavimą.
Gilmanas pripažįsta, kad planas yra labai ambicingas – beprotiška idėja, – sako jis, – bet vis tiek tiki, kad tik po penkerių metų jie galės turėti gana išsamų dviejų ląstelių dalių sąrašą ir žinoti velniškai daug apie pilną sąveikos žodyną. dalys ir kaip informacija teka per ląsteles. Atrodo, kad jis taip pat didžiuojasi, kad sugebėjo įtikinti šešias farmacijos bendroves prisidėti prie aljanso. Jis sako, kad mes skelbiame visus duomenis [svetainėje] realiu laiku, kad visi galėtų juos naudoti, ir nepretenduojame į intelektinę nuosavybę. Dėl to ypač įdomu, kad gauname pinigų iš farmacijos pramonės. Tačiau jei tikrai gerai suprastume signalizacijos sistemas ir turėtume virtualios ląstelės dalies atitikmenį kiekybiniu visų signalizacijos sistemų modeliu, tai būtų neįtikėtinas vaistų atradimo variklis ir labai vertingas pramonei. .
Vienas iš hipotetinių būdų, kaip vaistų kompanijos galėtų panaudoti silico biologiją, – teigia NIH Andersonas, – rasti naujų vaistų taikinių ir maksimaliai padidinti vaistų kandidatų veiksmingumą, atliekant tai, kas žargonu vadinama jautrumo analize. Tiesą sakant, mokslininkai imituotų signalizacijos kelius, kurie, kaip žinoma, gali sukelti vėžį, kai jie suklysta. Tada modeliavimas galėtų tiksliai pasakyti tyrėjams, kur vaisto molekulė galėtų įsikišti, kad padarytų didžiausią poveikį klaidingiems keliams.
Kitas projektas, jau vykdomas biotechnologijų įmonėse, sako Andersonas, yra sukurti kompiuterinį biologinių sistemų, kurias, pavyzdžiui, bakterijos naudoja, gamindamos tokius geriausiai parduodamus antibiotikus kaip eritromicinas, modeliavimą. Antibiotikus paprastai sintetina dirvožemio bakterijos, o jose naudojami itin sudėtingi biosintezės būdai, kuriuos mums buvo labai sunku nulaužti, sako Andersonas. Kiekviena vaistų kompanija norėtų pagerinti savo brangiausių antibiotikų derlių, galėdama sąmoningai modifikuoti bakterijas taip, kad jos veiktų x, y ir z ir tai padarytų geriau. Taigi, ką norite padaryti, tai in silico imituoti biologines sistemas, kurios reguliuoja ir kontroliuoja antibiotikų sintezę bakterijose. Tada galėsite išmokti genetiškai modifikuoti bakterijas, kad paryškintumėte konkretaus jau gaminamo antibiotiko gamybą arba pakeistumėte savybes.
Vis dar ambicingesnis ir galbūt dar dešimtmetį ar daugiau kuriamas yra skaitmeninio žmogaus projektas, įkyri nacionalinė iniciatyva, kuri tik dabar formuojasi finansavimo agentūrose Vašingtone. Idėja kilo iš Gynybos pažangių tyrimų projektų agentūros, sako Shankaras Sastry, buvęs agentūros informacinių technologijų biuro vadovas, o dabar Kalifornijos universiteto Berklyje Elektros inžinerijos ir kompiuterių mokslų skyriaus pirmininkas. Galutinis tikslas, anot jo, yra visiškai funkcionalus viso žmogaus kūno modelis nuo tarpląstelinio iki audinių lygio iki organų lygio iki viso kūno funkcionavimo.
Toks modelis pareikalautų bent tiek pastangų ir bendradarbiavimo, kiek buvo panaudota Žmogaus genomo projektui, o jo sukūrimas gali kainuoti milijardą ar daugiau dolerių per metus. Jis galiausiai bus naudojamas mokymui – kiekvienas šios šalies universitetas galės atgaivinti anatomiją ir fiziologiją, sako Sastry, ir farmacijos tyrimams. Jei turite modelių, kuriais galite pasitikėti, sako Sastry, galite išbandyti savo vaistą modeliuodami, kad suprastumėte visas sudėtingas jo sąveikas. DARPA dabar ruošiasi išleisti 80–100 milijonų dolerių programoms, kurios sukurtų reikiamas technologijas, kad toks skaitmeninis žmogus taptų virtualia realybe.
Kadangi in silico revoliucija sprogsta per biologinę bendruomenę, tie, kurie jau užfiksavo klaidą, yra įsitikinę, kad anksčiau ar vėliau visi tai padarys – bent jau sako biologas Tomas Pollardas iš Salko biologinių tyrimų instituto La Jolla, Kalifornijoje. jei jie nori suprasti, kaip veikia kuri nors biologija.
Tačiau mažiau aišku, kaip greitai revoliucija atsipirks. Keletas komercinių pastangų, parduodančių audinių, ląstelių ar ištisų ligų procesų modeliavimą, mano, kad jų modeliai jau gali būti naudingi farmacijos tyrėjams, suteikdami jiems sistemingesnį būdą mąstyti apie ligas, kurias jie puola. Tačiau pasikalbėkite su pakankamais biologų modeliuotojais arba inžinieriais, tapusiais biologais, ir gausite skaičiavimus nuo dešimties metų pagrįsto paprastos ląstelės modeliavimo iki šimtmečio, kad būtų galima tiksliai imituoti žmogų nuo genetinio lygmens. aukštyn.
Kartais diskusijos apie in silico biologijos ateitį įgauna 22 tipo atspalvį: kompiuterinis modeliavimas bus nepakeičiamas įrankis visiems, norintiems iš tikrųjų suprasti vidinį ląstelių, audinių ir organų veikimą, tačiau tie kompiuteriniai modeliai vyksta. bus suluošinti, kol mokslininkai galės geriau suprasti ląsteles, audinius ir organus, kuriuos jie tiria. Iki tol bus daroma pažanga, nes tiek tyrėjai, tiek modeliuotojai kaupia naujus duomenis ir hipotezes ir pamažu susilieja su realybe. Tai nėra trumpas kelias į šlovę, sako Drew Endy, statybos inžinieriumi tapęs biologas iš Berklio, CA Molekulinių mokslų instituto. Tai dešimtmečius trukusios pastangos.