211service.com
Vienos moters lenktynės siekiant sunaikinti genetinę laiko bombą savo genuose
prionų aljansas
2011 m. Sonia Vallabh buvo įteikta genetinė ataskaita, kurioje buvo mirties nuosprendis. Tačiau jame taip pat buvo žemėlapis, kaip pabėgti.
Ji sužinojo, kad jos kūne yra genų mutacija – viena klaidinga DNR raidė priono gene, kuri galiausiai sukeltų retą smegenų būklę, vadinamą mirtina šeimynine nemiga. Jos motina mirė prieš metus, o testas parodė, kad Vallabh taip pat paveldėjo ydą.
Iki šiol Vallabh ir jos vyro Erico Minikel sprendimas užkirsti kelią jos ligai – prionų meilės istorijai, į niujorkietis vadinamas – yra gerai žinomas. Po to, kai buvo diagnozuota genetinė uždelsto veikimo bomba, jie metė teisės ir inžinerijos karjerą ir tapo mokslininkais, pasišventusiais ją nukenksminti. Kitą pavasarį jie tikisi įgyti daktaro laipsnius (žr. Sonia Vallabh, 35 novatoriai iki 35 metų, 2016 m.).
Dabar, po septynerių metų, jie mano, kad rado gydymą, kuris gali tai padaryti. Jis vadinamas antisensiniu vaistu, veidrodinio atvaizdo molekulės tipu, kuris, pasiekęs smegenis, gali labai sumažinti priono baltymo kiekį. Tai gali užkirsti kelią paslaptingai grandininei klaidingai susilankstančių baltymų, būdingų prioninėms ligoms, reakcijai.
Dėl Vallabh priežasčių mažiau baltymų ir mažesnė tikimybė, kad ji susirgs.
Prieš dvi savaites, savo tinklaraštyje , Vallabh paskelbė, kad ji ir Minikel bendradarbiauja su komerciniu partneriu Kalifornijos biotechnologijų įmone Ionis, kuri specializuojasi antisensinių junginių gamyboje. Pirmą kartą optimistiškai žiūriu į konkrečią gydymo strategiją, rašė ji. Tikėtina, kad antisensas galėtų išgydyti ligą mūsų gyvenime.
Vallabh lenktynės siekiant užkirsti kelią jos pačios prionų ligai kelia klausimą dėl genetinio amžiaus. Turėdami puikų jūsų paveldimos ligos DNR planą, kokia yra jūsų ar mylimo žmogaus gyvenimo galimybė ją sustabdyti?
Yra priežasčių manyti, kad tokio tipo medicininiai tolimi šūviai labiau pasiteisina. Taip yra todėl, kad genų sekos nustatymas gali pigiai atskleisti molekulinius trūkumus, bet ir dėl to, kad daug žadančių technologijų – antisenso, genų terapijos ir CRISPR genų redagavimo – gali pakeisti genus arba juos nutildyti, iš esmės išspręsdamos genetines problemas jų šaltinyje.
Smegenų audinio, paveikto prionų, netinkamai susilanksčiusių baltymų, kurie yra toksiški neuronams, vaizdas iš arti. wikimedia commons
Be to, šie gydymo būdai naudoja genetinį kodą; iš tikrųjų jie pagaminti iš DNR arba RNR. Tai reiškia, kad jie iš esmės yra moduliniai ir programuojami. Bent jau popieriuje dabar galima imtis bet kokių genetinių ydų ir greitai nubraižyti priešnuodį.
Iš tikrųjų vaistų kūrimas yra labai sudėtingas. Dauguma vaistų nepavyksta, juos sugriauna biologiniai netikėtumai ir netikėtas toksiškumas žmogaus organizmui. Tačiau Vallabh sako, kad ankstyvosiomis painiomis savo ieškojimo dienomis ji gavo kritiškų patarimų iš Eriko Landerio, biologo, vadovaujančio Broad Institute, kuriame dabar ji ir Minikel mokosi ir dirba. Jis liepė jai sutelkti dėmesį į pačią genetinę klaidą, kurios planas buvo jos diagnozėje.
Reikia pamatyti, ką turi rankoje, ir nustoti ieškoti“, – prisimena ji.
Tai reiškė, kad nereikia laukti, kol bus atsakyta į svarbius mokslinius nežinomus klausimus, pavyzdžiui, ką priono baltymas veikia organizme arba kodėl netinkamai susilankstęs jis žudo smegenų ląsteles. Yra tiek daug įdomių klausimų apie prionų ligą, sako Vallabh, kuriam yra 34 metai. Ir tie klausimai vis tiek išliks, kai ją gydysime.
Prionų ligos yra labai keistos, nes jas sukelia ne virusas, o infekcinis baltymas. Tai apima avių skrepi ligas, Kuru (išplitusį dėl kanibalizmo), Creutzfelt-Jakob ligą ir žmonių pamišusios karvės ligos versiją.
Pagrindinė narkotikų įžvalga buvo ta, kad pelės, sukurtos taip, kad neturi prioninio baltymo geno, niekada neserga, net kai mokslininkai į jų smegenis suleidžia infekcinių prionų. Biologinė priono samprata yra baltymas, kuris keičia jo konformaciją ir gali sukurti tolesnes kopijas. Tai savaiminis šablonas. Tai leidžia jam plisti, sako Kurtas Gilesas, Kalifornijos universiteto San Franciske, kur prionai buvo pirmą kartą aptikti, laboratorijos mokslininkas. Tai veda prie idėjos sumažinti [baltymų]. Kuo mažiau jo bus, tuo mažiau šabloniškumo.
Tačiau genetinės terapijos atveju yra dar viena problema – kaip juos patekti į kūną, kad jie pasiektų, pavyzdžiui, milijardus smegenų ląstelių.
Antisense technologija, sukurta prieš dešimtmečius, pernai patyrė didelį proveržį, kai Ionis sukurtas vaistas pasirodė esąs stulbinamai veiksmingas gydant vaikų neurologinį sutrikimą – stuburo raumenų atrofiją.
Iki to laiko Vallabh ir Minikel buvo pristatyti Ionis, ir bendrovė sutiko pateikti jiems antisensinius junginius, nukreiptus į priono geną, kad būtų galima išbandyti su pelėmis. „Ionis“ neurologijos vadovė Holly Kordasiewicz prisimena 2014 m. Išėjome iš kambario sakydami, kad turime padaryti viską, ką galime, kad padėtume šiems žmonėms, sako ji.
Bendrovė pateikė Vallabh ir Minikel darbų sąrašą, kurį jie greitai išnagrinėjo. Pacientų registras? Patikrinti. Tyrimai su gyvūnais? Patikrinti. Biomarkeris, rodantis, ar vaistas veikia? Šis tyrimas taip pat vyksta Bostono ligoninėje, tiriantis prionų baltymų kiekį stuburo skystyje.
Sonia ir Ericas tai daro neturėdami realaus finansavimo, tiesiog bando tai padaryti, sako Jeffas Carrollas, kitas pacientas mokslininkas (jis turi Huntingtono ligos mutaciją), supažindinęs juos su Ionis.
Viena ne taip lengvai sprendžiama problema yra ta, kad prionų liga yra stebėtinai reta, greitai mirtina ir retai diagnozuojama iš anksto. Tai reiškia, kad nebuvo didelio triukšmo dėl gydymo. Galbūt tik 200 žmonių JAV žino, kad turi tokią bombą, kaip Vallabh, ir šiuo metu nėra bandoma nė vieno vaisto. Iš pradžių Ionis leido porai suprasti, kad bendradarbiavimas yra griežtai akademinis, o ne komercinis.
Tačiau pašalinus priono baltymą jo šaltinyje, antisensinis gydymas gali padėti gydyti įvairias su juo susijusias retas ligas. Mirtina nemiga, kaip ir karvės pašėlusios ligos atvejai, yra labai reta, tačiau kartu sudėjus šias itin retas ligas, jos, kaip grupė, tampa šiek tiek retesnės.
Vallabh ir Minikel teigia, kad dabar turi įrodymų, kad Ionis antisensinės molekulės iš dalies apsaugo peles nuo prionų ligos. Tie gyvūnai, kuriems buvo suteiktas vaistas, gyvena apie 70 procentų ilgiau.
Dabar Kordasiewiczius šią programą vadina komerciniu „Ionis“ projektu, nors ji tebėra per maža ir per ankstyva, kad būtų įtraukta į bendrovės kuriamų vaistų planą. Pasikeitė tai, kad duomenys atrodo pakankamai geri, todėl manome, kad vaistą galėsime turėti per penkerius metus, sako ji.
Vallabh tikisi, kad viskas gali vykti dar greičiau. Mirtina nemiga gali pradėti ją kamuoti rytoj arba po 30 metų. Jokiu būdu negalima to nuspėti. Ji ir Minikel ką tik susilaukė pirmojo vaiko. Mergaitė pastojo per IVF, o Vallabh teigia, kad laboratorijoje buvo atliktas genetinis testas, siekiant užtikrinti, kad ji nenešiotų mutacijos.
Norint išgelbėti save, neužteks turėti narkotikų. Ji turi tai gauti prieš ji kada nors suserga. Tačiau gydytojai turi mažai patirties skirdami tokį genetinį vaistą daugelį metų kaip profilaktikos formą.
Sugalvoti, kaip atlikti tokį tyrimą, yra kitas Vallabh ir jos vyro iššūkis. Atrodo, kad jie tikisi, kad JAV maisto ir vaistų administracija leis atlikti prevencinį tyrimą pacientams, turintiems prionų mutacijas. Kadangi gali prireikti dešimtmečių, kol žmonės susirgs (arba ne), toks tyrimas būtų paremtas biologiniu žymeniu, pavyzdžiui, ar antisensinės injekcijos gali sumažinti prionų baltymų kiekį stuburo skystyje.
Vallabh man pasakė, kad ji savanoriškai išgers narkotikų. Jos teigimu, bendras vaizdas yra toks, kad judame daug greičiau, nei kas nors galėjo tikėtis dėl šio mums įteikto nuostabiai aiškaus genetinio plano.