Vakcina, kurios beveik nebuvo

1998 m. rudenį rotavirusas, pagrindinė sunkaus vaikų viduriavimo priežastis, atrodė pasirengęs eiti tymų ir raudonukės – virusinių ligų, kurias iš esmės nugalėjo vaikų skiepai, keliu. Wyeth vakciną RotaShield ką tik patvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), ir ji buvo pasirengusi paspartinti viruso nykimą.

Rotavirusas yra pasaulinė bėda: beveik kiekvienas vaikas sulaukęs penkerių metų. Kasmet Jungtinėse Valstijose 50 000 žmonių (daugiausia vaikai) patenka į ligoninę dėl rotaviruso sukelto viduriavimo ir dehidratacijos, o 20–40 miršta. Neturtingose ​​šalyse vaizdas yra daug niūresnis. Iš dviejų milijonų mirčių nuo viduriavimo kasmet visame pasaulyje, daugiau nei pusę milijono sukelia rotavirusas. Sėkminga vakcina nuo rotaviruso turėtų didžiulį poveikį pasaulio sveikatai.

Ši istorija buvo mūsų 2005 m. birželio mėn. numerio dalis

• Žr. likusią numerio dalį
• Prenumeruoti

Už Wyeth rikiavosi SmithKline Beecham (dabar GlaxoSmithKline arba GSK) ir Merck. Abi bendrovės turėjo savo vakcinų programas ir norėjo kovoti su Wyeth dėl teisių į didžiulę pasaulinę rinką. Tačiau iš pažiūros nedidelis Wyeth klinikinių tyrimų pokytis pranašavo išbandytus laikus. Klinikinių tyrimų metu Jungtinėse Valstijose ir Suomijoje tarp 10 000 vakcinos gavėjų pasireiškė penki invaginacijos atvejai. Invaginacija yra gydoma, bet potencialiai mirtina žarnyno būklė, kai viena žarnyno dalis slenka į kitą, kaip sulankstomas teleskopas. Šie atvejai nesutrukdė FDA patvirtinti vakciną, tačiau galimas šalutinis poveikis buvo pažymėtas vakcinos pakuotės lapelyje.

Atrodė, kad kitus devynis mėnesius Wyeth investicijos atsipirko su kaupu. Kainavo 38 USD už dozę, taikant trijų dozių režimą, RotaShield prisijungė prie JAV įprastų vaikų skiepijimų grafiko 1999 m., ir maždaug vienas milijonas kūdikių gavo vakciną. Tačiau iki 1999 m. gegužės mėn. apie 10 invazijos atvejų buvo pranešta vakcinos nepageidaujamų įvykių pranešimų sistemai, kurią kartu remia FDA ir JAV ligų kontrolės ir prevencijos centrai (CDC). CDC pareigūnai išnagrinėjo šį klausimą, o analizė parodė didžiausią Vyto baimę: reti invaginacijos atvejai, maždaug vienas iš 2500 paskiepytų vaikų. (Maždaug po metų geriausias įvertinimas buvo vienas iš 10 000.) Pakankamai retas šalutinis poveikis, tačiau šalyje, kurioje kasmet nuo rotavirusinės infekcijos komplikacijų miršta tik 20–40 žmonių, CDC manė, kad tai yra nepriimtina rizika. 1999 m. liepą Wyeth sustabdė vakcinos platinimą. Spalio mėn. CDC patariamasis komitetas atšaukė savo rekomendaciją įtraukti RotaShield į vakcinacijos programas.

Šis atradimas paskatino GSK krizę, kuri ilgą laiką domėjosi rotaviruso vakcina, taip pat tradicija parduoti produktus besivystančioms šalims. Devintajame dešimtmetyje bendrovė bandė sukurti rotaviruso vakciną, pagrįstą galvijų rotaviruso paderme, tačiau nuviliantys rezultatai paskatino vadovybę nukreipti savo MTTP dėmesį į investicijas į hepatito E programą. Tačiau akivaizdi Wyeth sėkmė su RotaShield paskatino iš naujo susidomėjimą, ir 1997 m. GSK sudarė susitarimą su Avant Immunotherapeutics, kuris užtikrino teisę prekiauti vakcina, kurią iš pradžių sukūrė Richardas Wardas Sinsinačio vaikų ligoninės medicinos centre, remiantis pavyzdžiu susilpnėjęs žmogaus virusas, išskirtas iš Sinsinačio vaiko.

Kaip ir Wyethas, GSK ketino pristatyti savo vakciną (kuri galiausiai bus pavadinta Rotarix) JAV rinkai. Tačiau invaginacijos problema buvo didelė kliūtis. Retą šalutinį poveikį labai sunku nustatyti; Siekiant užtikrinti, kad invaginacijos atvejai neatsirastų arba būtų tik atsitiktinumas, GSK privalėtų atlikti labai didelius klinikinius tyrimus. Prieš RotaShield vakcinos kūrimo metu nebuvo įprasta ieškoti tokio reto šalutinio poveikio. Vis dėlto GSK jau investavo milijonus į vakciną nuo rotaviruso, o jos vadovai nenorėjo taip greitai pasiduoti, ypač atsižvelgiant į pasaulinę vakcinos rinką.

Kai 1999 m. spalį CDC atšaukė savo rekomendaciją dėl RotaShield, GSK žinojo, kad laukia staiga išpūstos būsimų klinikinių tyrimų kainos. Bendrovė jau pradėjo diskusijas su FDA dėl paraiškos dėl patvirtinimo ir baigė nedidelio masto I fazės klinikinius tyrimus, kuriais siekiama įrodyti vakcinos saugumą. Tie tyrimai buvo per maži, kad būtų parodytas retas šalutinis poveikis, pavyzdžiui, invaginacija. Jei kada nors buvo laikas sumažinti nuostolius, tai buvo prieš pradedant brangius, didelio masto klinikinius tyrimus. Galėjome lengvai sustoti, sako Beatrice De Vos, GSK Biologicals, Belgijoje įsikūrusios dukterinės GSK įmonės, kuri tvarko Rotarix, pasaulinių medicinos reikalų direktorė.

Mums labai pasisekė
Tačiau GSK rado dvi priežastis nesustoti. Pirma, bendrovė nustatė, kad mažai tikėtina, kad tyrimai atskleis invaginacijos riziką, nes jos vakcina kandidatė labai skyrėsi nuo Wyeth vakcinos. Svarbiausia, kad GSK vakcina buvo pagrįsta žmogaus padermiu, o Wyeth vakcina buvo rezus beždžionių rotavirusas, genetiškai modifikuotas taip, kad galėtų nešti paviršiaus baltymus, atstovaujančius žmogaus virusui. GSK spėliojo, kad nežmogiškas vakcinos viruso pobūdis gali būti invaginacijos problemos šaltinis. Pradėjome ieškoti literatūros, kad išsiaiškintume, ar yra koks nors ryšys tarp natūralios infekcijos [su žmogaus rotavirusu] ir invaginacijos, sako De Vosas. Visiškai nebuvo [tokio ryšio] įrodymų. Šios naujienos padėjo įtikinti vadovybę tęsti plėtrą.

Kitas GSK vakcinos pranašumas buvo tai, kad ji buvo daug paprastesnė nei Wyeth vakcina, nes ji buvo skirta tik vienai rotaviruso padermei. Padermės apibrėžiamos pagal pagrindinių baltymų, sudarančių išorinį viruso apvalkalą, cheminę prigimtį. Kai tam tikros padermės virusas patenka į žmogaus organizmą, imuninė sistema jį atpažįsta ir pradeda antikūnų atsaką. Keturios padermės sudaro net 96 procentus rotavirusinių infekcijų visame pasaulyje. Wyeth vakcinoje buvo visos keturios iš šių padermių, todėl rotaviruso aprėptis buvo didesnė nei GSK vakcina, tačiau ji taip pat turėjo saugumo trūkumų. Kiekvienai įtrauktai padermei ruošiant vakciną reikia papildomos viruso dozės, kad sušvirkštus keturių padermių vakciną, vaikas gautų keturis kartus didesnį viruso kiekį. Taip pat sunkiau atsekti galimas saugumo problemas, nes vakcinos paruošimas yra sudėtingesnis.

Nė vienas iš šių dalykų nebuvo rimtai apsvarstytas, kai GSK pirmą kartą licencijavo savo vakciną, nes Wyeth vakcina jau buvo patvirtinta ir atrodė, kad ji bus sėkminga. Mums labai pasisekė, sako De Vosas. Tačiau GSK sprendimas taikyti tik vieną serotipą savo vakcina buvo ne be rimtos priežasties. Viena rotaviruso atmaina, kuriai bendrovė taikė, sukėlė 75 procentus infekcijų visame pasaulyje. Ir nors Rotarix buvo skirtas tik vienam paviršiaus baltymų rinkiniui, klinikiniai tyrimai parodė, kad vakcina taip pat apsaugo nuo kitų svarbių padermių. Tai gerai žinomas virusų reiškinys, sako De Vosas.

Nors GSK žengė į priekį ruošdamasi, ji atidžiai stebėjo įvykius už savo sienų. 2000 m. vasario mėn. Pasaulio sveikatos organizacija (PSO) sušaukė susitikimą, skirtą aptarti rotaviruso vakcinų, įskaitant RotaShield, pažangą besivystančiose šalyse. Daugelio nuostabai, kai kurie susitikime dalyvavę sveikatos ministrai, atsižvelgdami į Wyeth klinikinių tyrimų ir tyrimų po pateikimo į rinką įrodymus, nebuvo linkę naudoti RotaShield savo šalyse. De Vosas mano, kad problema galėjo kilti dėl to, kad išsivysčiusiose šalyse vakcina dažnai sukelia stipresnį vaikų imuninį atsaką nei besivystančiose šalyse, galbūt dėl ​​​​skirtingos mitybos. Wyeth daugumą klinikinių tyrimų atliko JAV ir Suomijoje. Dėl šios priežasties besivystančių pasaulio šalių sveikatos ministrai neturėjo patikimos informacijos, patvirtinančios RotaShield naudojimą savo šalyse.

PSO susitikimas buvo dar vienas „RotaShield“ smūgis, tačiau jis suteikė galimybę GSK. Netrukus po to PSO pareigūnai susitiko su GSK ir paprašė bendrovės plėtoti Rotarix lygiagrečiai išsivysčiusioms ir besivystančioms šalims. Jie nenorėjo, kad tai, kas atsitiko su Wyeth vakcina – kai nebuvo duomenų besivystančiam pasauliui – pasikartotų, sako Deborah Myers, GSK Biologicals išorės ir vyriausybės reikalų bei viešųjų partnerysčių direktorė. Tokia plėtra sudarė daug didesnę rinką nei JAV ir Europa, tačiau tam taip pat prireiktų išplėstinių klinikinių tyrimų ir didesnių išlaidų, taigi ir didesnės finansinės rizikos. PSO noras pradėti dviejų krypčių vakciną taip pat susidūrė su tuo, ką De Vos vadina klasikine vakcinų kūrimu, kai įmonės išsivysčiusiose šalyse pristato naują vakciną aukštomis kainomis, o vėliau parduoda vakciną mažiau išsivysčiusioms šalims.

Norint vienu metu pristatyti vakciną išsivysčiusiose ir besivystančiose rinkose, GSK reikėjo pakoreguoti savo mąstymą, tačiau išorinė plėtra padėjo užtikrinti, kad vakcinų pristatymas į neturtingas šalis būtų ekonomiškesnis. Nevyriausybinės organizacijos (NVO) tapo vis stipresne ekonomine jėga besivystančiame pasaulyje. Pavyzdžiui, Billo ir Melindos Geitsų fondas pradėjo daug prisidėti, ypač prie Pasaulinio skiepų ir imunizacijos aljanso (GAVI), privataus ir viešojo sektoriaus partnerystės, pradėtos 2000 m., siekiant skatinti platų vakcinų naudojimą. Šis pinigų antplūdis paskatino esamas NVO ir kitus vakcinų pirkėjus besivystančiose šalyse, pavyzdžiui, vyriausybės imunizacijos programas ir įvairių šalių privatų sektorių. (Iki 2004 m. gruodžio mėn. GAVI buvo išmokėjusi daugiau nei 532 mln. USD vakcinoms, atsargoms ir paramai.) 2003 m. GAVI paskelbė, kad rotavirusas yra vienas iš dviejų jos vakcinų prioritetų, ir savo Rotaviruso vakcinos programai skyrė 30 mln. USD.

Sužavėta naujos NVO perkamosios galios, GSK baigė II ir III fazės klinikinius tyrimus, siekdama įrodyti vakcinos veiksmingumą Suomijoje ir keliose besivystančiose šalyse, įskaitant Braziliją, Meksiką ir Venesuelą. Šiuos bandymus visiškai finansavo GSK. Rezultatai buvo paskelbti 2004 m. spalį. Suomijoje Rotarix buvo 85 procentų veiksmingumas užkertant kelią sunkiam rotaviruso sukeltam viduriavimui, o Lotynų Amerikos šalyse – 86 procentais. GSK atlieka papildomus bandymus Pietų Afrikoje ir Bangladeše, padedama PSO, CDC ir kitų agentūrų, siekdama nustatyti Rotarix veiksmingumą šiose skurdžiose šalyse.

Teigiami rezultatai Lotynų Amerikoje suteikė Rotarix akivaizdžiai šviesią ateitį besivystančiame pasaulyje, tačiau buvo laukiama dar vieno kurso pakoregavimo. 2001 m. rugsėjo mėn. vykusiame viešame posėdyje Nacionalinis vakcinų patariamasis komitetas aptarė imties dydį, kurio reikėtų norint pašalinti invaginacijos riziką. Po susitikimo ir kai kurių vidinių diskusijų GSK vadovybė nusprendė apversti visą klasikinės vakcinos kūrimo paradigmą, atsisakė plano lygiagrečiai pristatyti JAV ir besivystančias šalis ir sutelkti dėmesį tik į pastarąsias. Bendrovė nepaaiškino, kas buvo pasakyta FDA posėdyje, tačiau GSK vis tiek planuoja pristatyti JAV po to, kai ji bus vykdoma besivystančiose šalyse ir Europoje, ir tikisi, kad Rotarix licencija bus patvirtinta iki 2006 m. pradžios. GSK taip pat tikisi, kad klinikinė bandymai besivystančiose šalyse galiausiai padės įtikinti FDA vakcinos saugumu.

Patekimas į turgų
2004 m. liepos mėn. Rotarix buvo patvirtintas naudoti Meksikoje, kur vienas iš 50 vaikų yra paguldytas į ligoninę dėl rotavirusinės infekcijos, o 2005 m. sausį GSK pristatė vakciną privačioms šalies rinkoms. Pradėjo nuo vakcinų tiekimo pediatrams. Nors bendrovė neatskleis pardavimo duomenų, jie atitinka lūkesčius, sako Pierrick Rollet, gyvavimo ciklo valdymo direktorius. Bendrovė taip pat tikisi, kad Meksikos vyriausybė netrukus nuspręs įtraukti vakciną į savo bendrąjį vakcinų protokolą. Po Meksikos šiemet ir kitais metais GSK planuoja pristatyti vakciną ir kitose Lotynų Amerikos bei Azijos šalyse. Tuo tarpu jis jau yra licencijuotas Dominikos Respublikoje ir Kuveite, o GSK šiuo metu gauna licencijas dar 25 šalyse, pasak Myerso.

Siekdama atverti kuo platesnę Rotarix rinką, bendrovė šoka sudėtingus šokius su tarptautinėmis agentūromis ir nacionalinėmis sveikatos priežiūros institucijomis. Pagrindinis GSK tikslas yra pasiekti, kad GAVI patvirtintų Rotarix finansavimą. Tačiau tam, kad tai padarytų, GSK pirmiausia turi gauti PSO palaiminimą, nes tai yra būtina sąlyga, kad UNICEF nupirktų vakciną, o UNICEF yra GAVI įsigijimo organizacija. GAVI patvirtinus vakciną, atskiros šalys gali pateikti prašymą gauti finansavimą vakcinai įsigyti. Net ir tada vakcina turi būti patvirtinta naudoti kiekvienoje šalyje. Jei procesas atrodo sudėtingas, taip yra todėl. Tai pirmoji vakcina [anksčiau nebuvo patvirtinta naudoti išsivysčiusiose šalyse], kurią GAVI svarstys dėl finansavimo tinkamumo. Jie bando nuspręsti, koks yra procesas. Laukiame instrukcijų, kaip elgtis, sako Myersas.

Laukdama šių įsipareigojimų, GSK planuoja pristatyti vakciną privačiose rinkose. Nepriklausomai nuo derybų su GAVI ir kitais rezultatais, GSK yra labai įsipareigojusi „Rotarix“. Dabar negalime sau leisti atsitraukti. Manau, kad didžioji investicijų dalis yra padaryta, sako De Vosas. Iš tiesų, GSK neseniai baigė 450 milijonų eurų (apie 550 milijonų JAV dolerių) vertės gamyklą Belgijoje, kuri daugiausia gamina Rotarix.

GSK nėra vienas savo ieškojime. Merck toliau kūrė rotaviruso vakciną, kai 1999 m. liepos mėn. RotaShield buvo pašalinta iš JAV rinkos. Remiantis galvijų rotavirusu, kuris, kaip ir RotaShield, buvo sukurtas taip, kad įtrauktų paviršiaus baltymus iš vyraujančių žmogaus rotaviruso padermių, Merck vakcina buvo gerai atlikta Jungtinėse Valstijose. valstybės ir Suomija. „Merck“ tikisi šiais ar kitais metais jį pristatyti Jungtinėms Valstijoms ir Europai.

Galutinė Rotarix sėkmė dar laukiama, tačiau Myersas mano, kad tai yra pavyzdys GSK ir vakcinų pramonės ateičiai. Paleidimas taip pat suteikė GSK pamokų, kaip geriausiai pateikti vakciną į rinką besivystančiame pasaulyje. Pirmiausia, Myersas mano, kad ruošiantis vakcinos įvedimui visuomenės švietimas buvo nepakankamas. Dauguma mamų supranta, kad jų vaikai viduriuoja, tačiau nežino apie rotavirusą ir jo poveikį jų vaiko sveikatai, sako ji. Žvelgiant atgal, GSK taip pat būtų pradėjusi išankstinės kvalifikacijos procesą su PSO anksčiau – prieš siekdama licencijų atskirose šalyse – kad būtų išvengta sulaikymo po licencijų išdavimo.

Naujas farmacijos modelis
GSK gamina daugiau nei 25 produktus, iš kurių trečdalis yra skirti ligoms, kurios yra rimtos problemos besivystančiame pasaulyje, sako Myersas. Viena iš jų yra maliarijos vakcina, kuri 2004 m. spalio mėn. Mozambike baigė II fazės koncepcijos patvirtinimo bandymus. Bendrovė atlieka bandymus, siekdama išsiaiškinti, kaip ji veikia kartu su kitomis vakcinomis jaunesniems nei vienerių metų vaikams, kurie yra jautriausi. GSK tikisi, kad 2006 m. pabaigoje arba 2007 m. pradžioje pradės III kritinės fazės tyrimus, kurie, jei pasiseks, besivystančiose šalyse vakciną pradės naudoti ne anksčiau kaip 2009 m. Tačiau bendrovė negali tiksliai pasakyti, kokia bus maliarijos vakcinos įvedimo strategija, nes vakciną kuria kartu su partneriais.

Vis dėlto Myersas tikisi, kad Rotarix patirtis bus pakartota GSK: aiškiai parodėme, kad ši strategija nėra tik vienkartinė. Tai gali būti gera žinia neturtingoms šalims. Tradicinis vaisto ar vakcinos kūrimo ir išlaidų kompensavimo išsivysčiusiame pasaulyje modelis prieš juos įdiegiant toliau kelia pavojų daugumai pasaulio gyventojų. Myersas tikisi, kad kitos bendrovės paseks GSK pavyzdžiu greitai įvesdamos vakcinas ir vaistus apleistose vietose. Tai kažkas, ko reikės, ir mes turime išsiaiškinti problemas ir kliūtis, kurias reikia įveikti, kad kuo greičiau gautume vakcinas žmonėms, kuriems jų reikia, sako ji.

paslėpti