Sveikatos fontanas

Didžiąją dviejų dešimtmečių dalį Viskonsino-Madisono universiteto medicinos profesorius Richardas Weindruchas pusę 78 rezus beždžionių kolonijos šėrė pakankamai mityba, bet labai ribotu kalorijų kiekiu – 30 procentų mažiau kalorijų nei yra. pamaitinti kontrolinei grupei. Mokslininkai jau beveik 70 metų žinojo, kad toks kalorijų apribojimas prailgina graužikų gyvenimo trukmę, o Weindruchas yra pasiryžęs išsiaiškinti, ar jis gali pailginti ir vieno artimiausio žmogaus giminaičio gyvenimą.

Dar per anksti tiksliai žinoti atsakymą. Beždžionės Weindrucho laboratorijoje tik dabar sensta. O kadangi 80 procentų jų vis dar gyvi, miršta per mažai, kad būtų parodyta, ar gyvūnai, kuriems taikomas ribotas maistas, gyvens ilgiau, sako Weindruchas. Tačiau vienas dalykas jau aiškus: beždžionės, kurios laikosi ribotos dietos, yra sveikesnės. Apytiksliai dvigubai daugiau kontrolinės grupės beždžionių mirė nuo su amžiumi susijusių ligų, o bene dramatiškiausia tai, kad nė vienam iš ribotos dietos gyvūnų nesusirgo cukriniu diabetu, kuris yra pagrindinė rezuso beždžionių mirties priežastis.

Ši istorija buvo mūsų 2006 m. kovo mėnesio numerio dalis

• Žr. likusią numerio dalį
• Prenumeruoti

Šie džiuginantys, nors ir preliminarūs, rezultatai tikrai nudžiugins tuos kelis, kurie laikosi griežtos kalorijų ribojančios dietos, tikėdamiesi gyventi ilgiau. Tačiau tikroji jų reikšmė yra tolesnis jų pateiktas įrodymas, kad kalorijų apribojimas turi įtakos molekuliniams ir genetiniams įvykiams, lemiantiems senėjimą ir senėjimo ligas. Iš tiesų, nors kalorijų apribojimas išlieka nepraktiškas visiems, išskyrus ryžtingiausius dietos besilaikančius, tai yra neįkainojamas langas į atsparumo ligoms ir senėjimo proceso molekulinę ir ląstelių biologiją.

Dar prieš dešimtmetį dauguma biologų manė, kad senėjimo procesas buvo ne tik nepaprastai sudėtingas, bet ir neišvengiamas. Jie manė, kad žmonės sensta panašiai kaip senas automobilis: galiausiai viskas tiesiog subyra. Tada dešimtojo dešimtmečio pradžioje Cynthia Kenyon, jauna molekulinė biologė iš Kalifornijos universiteto San Franciske, nustatė, kad mutuojant vienas genas, vadinamas daf-2 , kirmėlėse jų gyvenimo trukmė padvigubėjo. Prieš atradimą, sako Kenyonas, visi manė, kad senėjimas tiesiog įvyko. Norint kontroliuoti senėjimą, reikėjo viską sutvarkyti, todėl tai buvo neįmanoma. Kenjono tyrimai pasiūlė įtikinamą alternatyvą: palyginti paprastas genetinis tinklas valdė senėjimo greitį.

Vyko lenktynės ieškant genetinio jaunystės šaltinio. Per kelerius metus MIT biologas Leonardas Guarente'as nustatė, kad mielėse kitas genas sukėlė panašų dramatišką gyvenimo trukmės pailgėjimą. Netrukus po to Guarente'as ir jo MIT bendradarbiai padarė dar vieną stulbinantį atradimą: mielių senėjimą stabdantį geną, vadinamą. ponas 2 , kurio veiklai reikalinga bendra molekulė, dalyvaujanti daugelyje medžiagų apykaitos reakcijų. Atrodė, kad Guarente atrado galimą ryšį tarp senėjimą stabdančio geno ir dietos. Genas, manė Guarente, gali būti atsakingas už kalorijų ribojimo naudą sveikatai; ir iš tiesų, laboratorija netrukus patvirtino, kad kalorijų ribojimas mielėse turėjo gyvenimą prailginantį poveikį tik tada, kai ponas 2 buvo.

Nuo tada, kai šie ir kiti senėjimą stabdantys genai buvo aptikti žemesniuose organizmuose, mokslinė ilgesnio gyvenimo genų paieška, nenuostabu, sulaukė daug viešumo. Tačiau dažnai pasimetus jauduliui dėl trijų skaitmenų gimtadienių perspektyvos yra daug tikroviškesnė ir greitesnė tyrimo pasekmė. Nors mokymasis pailginti žmonių gyvenimo trukmę gali užtrukti daugelį dešimtmečių, jei tai įmanoma, mokslininkai jau naudoja senėjimo ir kalorijų ribojimo poveikio tyrimų įžvalgas ieškodami naujų vaistų, skirtų gydyti daugybę ligų, susijusių su senėjimu. .

Sergamumas daugeliu ligų, įskaitant širdies ir kraujagyslių ligas, Alzheimerio ligą ir vėžį, su amžiumi didėja beveik eksponentiškai. Ir nors mes vis dar tiksliai nežinome kodėl, mes daryti Žinokite, kad kalorijų apribojimas – bent jau bandomiesiems gyvūnams – atitolina daugelio šių su amžiumi susijusių ligų atsiradimą. Tai išgirdę žmonės nustemba, nes iš tikrųjų kyla klausimas, kaip tai įmanoma? Turi būti koks nors bendras metabolinis komponentas. Tačiau niekas iš tikrųjų nežino, kaip visas tas ligas galima susieti, sako Guarente. Nepaisant to, kai kurie biologai tikisi, kad vaistas, imituojantis molekulinį kalorijų ribojimo poveikį, taip pat gali atitolinti kai kurių ar visų šių ligų atsiradimą.

Mažiausiai viena įmonė „Sirtris“, nedidelė, bet daug finansuojama startuolis Kembridže, MA, mano, kad yra arti tokių vaistų. Bendrovė, kurios mokslinėje taryboje gali pasigirti įspūdinga iškilių molekulinių biologų ir genetikų grupe, buvo įkūrėjas Davidas Sinclairas, buvęs Guarente laboratorijos doktorantūros tyrėjas ir dabar Harvardo medicinos mokyklos docentas. Sirtris sukūrė šimtus molekulių, kurios aktyvuoja SIRT1 fermentą, kurį gamina žinduolių homologas. ponas 2 . (Septyni skirtingi SIRT genai buvo rasti žmonėms; šie ir jų homologai kitose rūšyse yra bendrai žinomi kaip sirtuinai.) Jei įmonė eina teisingu keliu – ir Sirtris teigia, kad potencialūs vaistai, skirti diabetui ir neurodegeneracinėms ligoms gydyti, per ateinančius kelerius metus turėtų pradėti preliminarius žmogaus bandymus – šios molekulės gali imituoti genetinį kalorijų ribojimo poveikį, o tai suteikia akivaizdžios naudos sveikatai be trūkumų.

Žinoma, kad kalorijų apribojimas labai padidina natūralų organizmo gebėjimą kovoti su ligomis, sako Sinclair. Pasak jo, esminiai klausimai yra tai, kas kontroliuoja šį procesą ir ar galime sukurti vaistus, skirtus jam nukreipti. Mes nemanome, kad žinome viską apie tai, bet mes tvirtai tikime, kad sirtuinai yra pagrindinė sudedamoji dalis toje, kuri galėtų būti pagrindinė žmogaus sveikatos reguliavimo sistema.

Senos mielės
Gyvenimą prailginančio poveikio nustatymas ponas 2 mielėse neatsitiktinai: Lenny Guarente'as beveik dešimtmetį ieškojo mielių senėjimo priežasčių, kai 1999 m. jis ir jo MIT absolventai metodiškai nustatė geną. Tai buvo svarbus atradimas, tačiau jo tikroji reikšmė tapo aiškesnė. per ateinančius pusantrų metų.

Pirma, Guarente ir jo mokiniai rado ponas 2 genas apvaliose kirmėlėse. Kadangi mielės ir kirminai evoliuciškai išsiskyrė prieš milijardus metų, to paties geno buvimas abiejuose organizmuose rodo, kad juo gali dalytis kiti gyvūnai, įskaitant žmones. Tada atėjo bomba. Išraiška ponas 2 genui reikėjo kitos molekulės, vadinamos NAD; kaip žinojo bet kuris biologas, NAD dalyvauja daugelyje medžiagų apykaitos reakcijų daugelyje organizmų. Šis atradimas, kad ponas 2 buvo priklausomas nuo NAD, tai mums reiškė ponas 2 gali susieti senėjimą su medžiagų apykaita, taigi ir su mityba, sako Guarente. Kai pamatysite šią veiklą, vaikas galėtų atkreipti dėmesį: Galbūt tai būtų susiję su kalorijų apribojimu.

Galbūt ne dauguma vaikų, bet kiti molekuliniai biologai tikrai įžvelgė ryšį, o laboratorijos visame pasaulyje netrukus pradėjo aiškintis ponas 2 . Mokslininkai žinojo, kad kalorijų apribojimas gali turėti įtakos ligai. Ir dabar buvo įrodymų, kad tarp jų yra stiprus ryšys ponas 2 ir kalorijų apribojimas. Jei juos sujungsite, sako Guarente, galite suformuluoti tokią hipotezę ponas 2 genai turės įtakos senėjimo ligoms.

Tačiau tarp šios tyrimų bangos tai buvo 2003 m. žurnalo straipsnis Gamta Sinclairas ir jo bendradarbiai tikrai patraukė tų, kurie tikėjosi sirtuinų mokslą paversti vaistais, dėmesį. Sinclair nustatė įprastų cheminių medžiagų, vadinamų polifenoliais, klasę, kurios aktyvina sirtuinus. Išvados rodo, kad gali būti įmanoma sukurti mažų molekulių vaistus, kurie galėtų sąveikauti su sirtuinais ir įjungti jų akivaizdų teigiamą poveikį.

Praėjus šešiems mėnesiams po Gamta Sinclair įkūrė „Sirtris“ kartu su Christoph Westphal, tuometiniu „Polaris Venture Partners“, Waltham, MA įsikūrusios rizikos kapitalo įmonės, partneriu. [Atskleidimas: 'Polaris' generalinis partneris Robertas Metcalfe'as dirba Technologijų apžvalga direktorių taryba.] Mažiau nei po dvejų metų startuolis turi 45 mln. USD rizikos finansavimo ir daugybę vaistų kandidatų, kurie suaktyvina SIRT1 ir kiti žinduolių sirtuinai. Per kelerius metus, sako Westphal, dabar „Sirtris“ generalinis direktorius, bendrovė tikisi pradėti tikrinti sirtuino aktyvatorių saugumą žmonėms. Mes siekiame imituoti kalorijų apribojimą mažomis molekulėmis, sako Westphal. Didelė pertrauka mums buvo rasti tas mažas molekules.

Tuo tarpu Sinclairo Harvardo laboratorijos nariai yra užsiėmę eksperimentais su tūkstančiais pelių, siekdami įrodyti sirtuinų naudą gydant ligas ir senėjimą. Pelės yra sukrautos į begalines eiles mažų, švarių narvų, supakuotų į daugybę užrakintų kambarių. Kai kurios pelės, iš dalies plikomis ir kietomis sąnariais, buvo genetiškai modifikuotos, kad pasentų anksčiau laiko. Kituose narvuose laikomi gyvūnai, genetiškai nulemti gaubtinės žarnos arba prostatos vėžiui susirgti, o kitoms pelėms atsiras neurologinių sutrikimų, susijusių su Alzheimerio liga. Tyrėjai sukryžmino šias peles su gyvūnais, genetiškai modifikuotais taip, kad per daug išreikštų vieną iš sirtuino genų, tada stebi, kaip sekasi palikuonims – ar sirtuinai kovoja su ligomis, ar apsaugo nuo priešlaikinio senėjimo. Apskritai, tai yra didžiulės pastangos suprasti sirtuinų vaidmenį žinduoliams, nes tūkstančiai pelių pateikia skirtingas dėlionės dalis.

Atsižvelgiant į tai, kad eksperimentai su pelėmis yra tik vienerių metų amžiaus, o pelės paprastai gyvena maždaug trejus metus, rezultatai vis dar yra preliminarūs. Viena vertus, dar nėra jokių įtikinamų įrodymų, kad sirtuinų aktyvinimas arba per didelis ekspresija padidina pelių gyvenimo trukmę. Tačiau Sinclairas teigia, kad visi iki šiol atlikti tyrimai rodo, kad pelių ligos palengvėjo.

Pažiūrėkite aukštyn
Elixir Pharmaceuticals ir Sirtris turi daug bendro. Abi įmonės buvo įkurtos siekiant atrasti vaistus nuo su amžiumi susijusių ligų, naudojant pagrindines technologijas, pagrįstas senėjimo genais. Abiejuose yra žvaigždžių kovos su senėjimu tyrinėtojų sąrašai, o Elixir įkūrė Guarente ir Kenyon. Vos už kelių mylių vienas nuo kito Elixir yra MIT universiteto pakraštyje, o Sirtris yra šalia Harvardo universiteto.

Tačiau, nepaisant panašumų, atrodo, kad abiejų įmonių perspektyvos iš esmės skiriasi. Elixir, kuris buvo įkurtas 1999 m., nėra įrodymų, kad Sirtris būdingas jaunatviškas bravūras. Savo mažame biure esančioje lentoje Peteris DiStefano, Elixir vyriausiasis mokslo darbuotojas, kantriai ir kruopščiai nubrėžia kai kuriuos medžiagų apykaitos kelius, kuriuos bendrovė tiria. Kai kurie tiesiogiai dalyvauja SIRT1 ; kai kurie ne. Rodyklės persidengia sudėtingame tinklelyje; kai kurios strėlės tiesiog nuklysta, rodydamos į nežinomą teritoriją. DiStefano mintis yra aiški: šie molekuliniai mechanizmai yra nepaprastai sudėtingi ir vis dar nėra visiškai suprantami.

Sunku pasakyti, kada pasieksime kandidatą į vaistų kūrimą [pagal sirtuinus]. Dar šiek tiek anksti, sako jis. Jis rodo į mažą ženklą virš savo durų, pastatytą taip, kad tai būtų paskutinis dalykas, kurį pamatysite išeidami iš biuro. Rašoma: Gyvūnas visada teisus. DiStefano teigimu, iššūkis yra paversti žinias apie mechanizmus ląstelių lygmenyje į supratimą apie poveikį visam organizmui. Turite žiūrėti į visą gyvūną. Galite atlikti daugybę eksperimentų su ląstelėmis ir pamatyti daug poveikio ląstelėse, o tai yra labai svarbūs atskaitos taškai, tačiau jums tikrai reikia viską suklijuoti ir išsiaiškinti, kas vyksta organizmo lygmeniu.

Iš tiesų, daugelis klausimų apie sirtuinus lieka neatsakyti. Su senėjimu susiję genetiniai ir molekuliniai keliai yra sudėtingi, o jų detalės tebėra ginčytinos. Ar sirtuinai jiems yra svarbiausia, iš tikrųjų vis dar ginčytina: kitos laboratorijos tiria skirtingus genetinius kandidatus tokiam pagrindiniam vaidmeniui senėjimo procese. Tai vis dar labai jauna sritis ir jai trūksta sutarimo, sako Stephenas Helfandas, Browno medicinos mokyklos biologijos profesorius ir senėjimo geno atradėjas. indis (nes aš dar nemiręs) vaisinėse muselėse. Žmonės nesutaria dėl daugelio dalykų.

Netgi tvirtai tikintys sirtuinais pabrėžia, kad mokslininkai tik pradeda suprasti genų biologiją ir jų metabolinį vaidmenį. Visų pirma, neaišku, ar sirtuinai žinduolių organizme veikia taip pat, kaip žemesniuose organizmuose. Eksperimentai, kurių metu pridedamos papildomos kopijos SIRT1 kai kuriems pelėms nepavyko pratęsti gyvūnų gyvenimo trukmės. Laboratorijos, tiriančios peles, taip pat stengiasi įrodyti, kad teigiamas kalorijų ribojimo poveikis reikalauja sirtuinų aktyvumo – ką Guarente parodė mielėms, o Helfand – vaisinėms muselėms, bet tai nebuvo įrodyta žinduoliams.

Rizikos faktorius
„Elixir“ ir „Sirtris“ mažai kalba apie senėjimo proceso sulėtinimą. Greičiau abi bendrovės daug dėmesio skiria vaistų nuo įvairių su amžiumi susijusių ligų, tokių kaip 2 tipo diabetas, atradimui ir kūrimui. Sirtrio Westphal sako tiesiai: niekada nesidomėjau kompanija, kuri bandytų pratęsti gyvenimą. Mane domino įmonė, kuri ketina naudoti genus, susijusius su senėjimo ligomis, ir rasti FDA patvirtintą būdą, kaip gauti patvirtinimą tiems vaistams nuo svarbių sutrikimų, tokių kaip diabetas ir neurologiniai sutrikimai.

Nepaisant to, senėjimą stabdantys tyrimai ir vaistų atradimo pastangos, tokios kaip Sirtris's ir Elixir's, yra glaudžiai susijusios ir turi bendrą prielaidą; Manoma, kad keli pagrindiniai genai reguliuoja tiek organizmo gebėjimą kovoti su ligomis, susijusiomis su senėjimu ir gyvenimo trukmės pratęsimas. Nors tai vis dar prieštaringa hipotezė, Sinclair ir Guarente mano, kad nelaimių ar streso metu, pavyzdžiui, kai trūksta maisto, sirtuinai kažkaip sutvarko natūralią organizmo apsaugą. Jie teigia, kad, be kita ko, aktyvuota SIRT1 sukelia pokyčius ląstelėse, kurios mobilizuoja remonto mechanizmus ir padidina energijos gamybą. Galbūt būtent šie sustiprinti natūralūs gynybos mechanizmai paaiškina, kodėl gyvūnai, kurių kalorijų kiekis ribojamas, gyvena ilgiau ir yra sveikesni.

Idėja, kad genetinės ir molekulinės senėjimo ir daugelio ligų priežastys yra susijusios, gali suteikti galingą naują mąstymo apie mediciną būdą, teigia Torenas Finkelis, Nacionalinio širdies, plaučių ir kraujo instituto Bethesdoje, MD, kardiologas. Eikite bet kurios ligoninės koridoriumi, sako jis, ir negalite nepastebėti, kad daugelis pacientų yra vyresnio amžiaus. Kaip kardiologai, mes orientuojamės į tai, ką laikome ligų priežastimis – aiškiai susijusius rizikos veiksnius, tokius kaip hipertenzija. Nors šis metodas yra veiksmingas, jis sako, kad jis iš esmės ignoravo akivaizdžiausią daugelio ligų veiksnį: amžių.

Akivaizdu... Senstant mes vis labiau sergame, sako Finkelis. Jis sako, kad nėra tikras, ar tas pastebėjimas toks akivaizdus, ​​kad kvailas, ar toks akivaizdus, ​​kad jis gilus. Bet kuriuo atveju, sako jis, nauji tyrimai, paaiškinantys genetinius ir molekulinius senėjimo proceso įvykius, pirmą kartą padidina galimybę gydyti įvairias ligas įsikišant į šį procesą. Finkel sako, kad niekas iš tikrųjų negalvojo apie senėjimo kontrolę kaip praktinį šių ligų kontrolės būdą. Tačiau tai gali būti veiksmingas pacientų gydymo būdas.

Mūsų supratimas, kodėl žmonės sensta, vis dar yra primityvus, tačiau mokslininkai teigia, kad narkotikų atradimo pastangos gali žengti pirmyn, nepaisant to. Mes nė velnio nesuprantame apie senėjimą, pripažįsta Helfand. Tačiau jis skuba pridurti, kad kalorijų ribojimo nauda sveikatai yra gerai dokumentuota daugelyje organizmų. Ir tai, anot jo, yra labai įdomu narkotikų atradimo požiūriu.

Tikslas aiškus: atrasti vaistus, kurie atitolins daugelio mūsų pražūtingiausių ligų atsiradimą, tokių ligų, kurios auksinius metus dažnai paverčia lėtinės sveikatos metais. Visi sieja kalorijų apribojimą su ilgaamžiškumu ir gyvenimo trukme, tačiau poveikis ligoms yra daug greitesnis ir svarbesnis, sako Guarente. Jei tik suprastume, kaip veikia [kalorijų ribojimas], tokios žinios vadovautųsi kuriant vaistus. Turėtume vaistą, kuris palankiai paveiktų daugelį įprastų ligų.

Davidas Rotmanas yra redaktorius Technologijų apžvalga .

paslėpti