Skausmo stabdymas

1997 m. balandžio 29 d. prekybos centro bulvarinis leidinys Nacionalinis egzaminuotojas Ant viršelio buvo tokia antraštė: „Stebuklingas išgydymas nuo skausmo: Mirtini sraigių nuodai“. Iškraipytoje istorijoje buvo tiesos branduolys. Tiesą sakant, gydytojai pacientams, kenčiantiems nuo didžiausio įmanomo skausmo, suleido vaistą, gautą iš jūrinės sraigės nuodų.

Vienas iš tyrėjų, atsakingų už šį mažai tikėtiną vaistą, neurologas George'as Miljanichas, sėdi po įrėminta bulvarinio laikraščio viršelio kopija, kuri dalijasi sienele virš jo Pietų San Franciske, Kalifornijoje, stalo su niūresniais žurnalų viršeliais. Molekulinis ir ląstelių neuromokslas ir Neurocitologijos žurnalas , tarp kitų. Miljanichas dirba Dubline, Airijoje įsikūrusioje „Elan Pharmaceuticals“, o jo iš sraigių pagamintas vaistas vadinamas zikonotidu.

Ši istorija buvo mūsų 2003 m. lapkričio mėnesio numerio dalis

• Žr. likusią numerio dalį
• Prenumeruoti

Pastaruosius 50 milijonų metų Ramiojo vandenyno plėšriosios sraigės badė praeinančias žuvis ir naikina jas savo nuodais. Tačiau nedideliais kiekiais vienas nuodų komponentas iš tikrųjų blokuoja skausmą beviltiškai sergantiems ir sužeistiems žmonėms – bent jau tarp beveik 2000 iki šiol tai išbandžiusių žmonių. Zikonotidas yra maždaug tūkstantį kartų stipresnis už morfijų, sako Miljanichas. Daugiau nei trečdalio šių pacientų gyvenimo kokybė žymiai pagerėjo.

Zikonotido dar nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija, o dėl to, kad jis gali sukelti sunkų šalutinį poveikį, jo ateitis tebėra neaiški. Tačiau jo galutinis likimas rinkoje tam tikra prasme yra nereikšmingas. Dėl savo veiksmingumo stabdant skausmą, zikonotidas sukūrė naujos kartos vaistus, sąmoningai sukurtus blokuoti skausmo signalus generuojančius elektrinius impulsus, nepažeidžiant kitų žmogaus kūno sistemų.

Šios pastangos yra visiškai naujas skausmo gydymo būdas, toks komercinis pažadas, kad mažiausiai keliolika įmonių – nuo ​​mažų biotechnologijų kompanijų iki farmacijos galiūnų, tokių kaip „GlaxoSmithKline“ ir „Merck“ – investuoja milijardus dolerių, siekdamos pagerinti gamtą kurdamos. sintetinės molekulės yra stipresnės ir saugesnės nei zikonotidas. Kai kurių vaistų bandymai su žmonėmis gali prasidėti per metus. Idėja būtų vaistas, kuris tik numalšina skausmą, sako neuromokslininkas Allanas Basbaumas iš Kalifornijos universiteto San Franciske. Ir tai yra horizonte.

Poreikis spaudžia. Amerikos skausmo fondo duomenimis, daugiau nei 50 milijonų amerikiečių kenčia nuolatinį skausmą. Morfinas, pirmą kartą chemiškai išskirtas iš aguonų augalo prieš 200 metų, tebėra pasirinktas vaistas nuo stipraus skausmo. Nepaisant daugybės šalutinių poveikių, įskaitant mieguistumą, kvėpavimo sutrikimą, vidurių užkietėjimą ir galimą priklausomybę, niekas jo nepagerino, sako Mičigano universiteto farmakologas Johnas Traynoras.

Daugelis naujų skausmą malšinančių vaistų iš tikrųjų yra nieko kito, ir jie turi panašių problemų kaip morfijus. Pavyzdžiui, OxyContin iš tikrųjų yra morfino darinys, naudojamas nuo 1917 m. Visų šių senesnių vaistų sunkumas yra tas, kad jie veikia visą nervų sistemą, o ne tik skausmą jaučiančius nervus, todėl jų šalutinis poveikis.

Yra keletas selektyvesnių naujų vaistų, įskaitant cox-2 inhibitorius, vartojamus artrito skausmui malšinti (pavyzdžiui, Merck's Vioxx arba Pfizer's Celebrex), tačiau esant tikrai stipriam skausmui, tai taip pat gali būti cukraus tabletės. Žmonės, kuriems yra pooperacinis skausmas, stiprus vėžio skausmas, trauminiai sužalojimai ir stiprus lėtinis nugaros skausmas, dažnai vis tiek turi kreiptis į morfijų ir jo narkotinius pusbrolius, kad palengvintų. O kartais net morfijaus neužtenka.

Prieš septynerius metus Vicki Wiltshire buvo atsimušusi į kineziterapijos paskyrimą; dėl susidūrimo ji pablogino anksčiau patirtą nugaros traumą ir įvedė į skausmo ir nevilties spiralę. Po keturių operacijų buvusi maklerio stubure yra varžtai ir strypai, trys sulydyti diskai ir daugybė randų audinio. Ji negali pasilenkti ar pasisukti be nepakeliamo skausmo.

Viltšyro galvoje kartais šaudavo į galvą savižudybė. Mes neturime namuose ginklų, sako ji. Jūs negalite gyventi su tokiu skausmu diena iš dienos. Toks lėtinis skausmas nėra nuobodus pulsavimas. Jūsų kūnas nuolat rėkia, sako Elaine Casanova, buvusi sekretorė, sudaužusi nugarą per mažo lėktuvo katastrofą. Pagalvokite apie danties skausmą 10 metų.

Tiek Viltšyras, tiek Kazanova ilgą laiką vartojo morfijų ir kitas narkotines medžiagas. Narkotikai slopina, bet nenumalšina skausmo, ir Kazanova tapo priklausoma, pridėdama dar vieną kančios sluoksnį į jos gyvenimą. Abi moterys dabar vartoja zikonotidą, kuris, jų teigimu, suteikė tam tikros erdvės kvėpuoti jų dusinančiame skausmo pasaulyje.

Kaip tik tokie anekdotai, paremti vis gilėjančiomis įžvalgomis apie skausmo slypintį neuromokslą, pagaliau suteikia realią viltį sukurti naujus vaistus, kurie atakuoja skausmą nesukeldami sekinančio šalutinio poveikio.

Už morfijaus ribų

Naujieji skausmą malšinantys vaistai nukreipti į jonų kanalus, poreles primenančias molekules, esančias ląstelių paviršiuose, kurios atsidaro ir užsidaro kaip maži, užtverti tuneliai. Jonų kanalų yra visose ląstelėse, galbūt todėl, kad pirmieji gyvi organizmai išsivystė sūriame vandenyje, kuriame yra didelė natrio ir chlorido jonų koncentracija. Iš tiesų, jonų kanalai, kontroliuojantys ląstelių natrio ir kalcio suvartojimą, reguliuoja viską nuo hormonų sekrecijos iki širdies plakimo.

Nervinėse ląstelėse, kai jonai patenka per atidarytus kanalus, jie sukuria elektrinį smaigalį. Skausmą jaučiančiose nervinėse skaidulose šis smaigalys sukelia skausmą. Ūmus skausmas turi privalumų: jis įspėja kūną apie sužalojimą ir gali išvengti papildomos žalos. Tačiau dauguma lėtinių skausmų neturi jokios prasmės. Taigi, jei žmogus uždaro vartus, teorija teigia, kad lėtinis skausmas išnyksta. Dabar, kai buvo identifikuota dešimtys jonų kanalų, naujos žinios apie jų biologiją ir sparčiai augantis cheminių junginių arsenalas, kuris juos blokuoja, atrodo, kad teorija yra ant slenksčio, leidžiančio sukurti naujus vaistus.

Svarbiausia yra keletas neseniai atrastų jonų kanalų, kurie, atrodo, randami tik specializuotose nervinėse skaidulose, kurios jaučia skausmą. Jei galite sukurti vaistus, skirtus jiems nukreipti, sako Basbaumas. Jam nereikia užbaigti minties. Nuskausminimas be šalutinio poveikio: geriausias atsakymas į skausmą.

Vaistų gamintojai priėmė šią idėją, o vienas iš perspektyviausių jų taikinių yra kapsaicino receptoriai. Kapsaicinas, cheminė medžiaga, dėl kurios čili pipirai aštrūs, gali sukelti stiprų skausmą, kaip žino visi, kurie netyčia palietė akį po to, kai paveikė aitriąją papriką. (Paradoksalu, bet kapsaicinas, vartojamas kelias valandas, iš tikrųjų gali sumažinti skausmą (dėl karštų diskusijų), o kapsaicino kremai parduodami be recepto, kad būtų galima gydyti tokias ligas kaip artritas.)

1997 m. Kalifornijos universitete, San Franciske, neurobiologas Davidas Julius išskyrė kapsaicino receptorių. Paaiškėjo, kad tai jonų kanalas, kuris atsidaro ne tik tada, kai prie jo jungiasi kapsaicinas, bet ir reaguojant į šilumą bei rūgštingumą. Kai kanalas atsidaro, į jį patenka kalcio jonai, dėl kurių nervas užsidega ir siunčia skausmo impulsą nugaros ir smegenų link. Kadangi kapsaicino receptorius randamas tik skausmo skaidulose (ir, galbūt, smegenyse) ir turi nepaprastą gebėjimą aptikti įvairių tipų skausmingus dirgiklius, jo blokavimas gali puikiai numalšinti skausmą.

Kapsaicino receptorius, kiek galiu pasakyti, susidomėjo „Novartis“, „Pfizer“, „GlaxoSmithKline“, „Merck-Every“ pagrindinė vaistų kompanija, sako Julius. Tikriausiai didžiausia rinka yra osteoartritas, sako Jimas Krause'as, vyresnysis biologijos viceprezidentas Neurogen, Branfordo valstijos CT, biotechnologijų įmonė, dirbanti su kapsaicino receptorių blokatoriais. Vėžio skausmas yra dar viena galimybė, nes metastazės kauluose sukelia rūgštines sąlygas, kurios gali sukelti receptorių ar panašius jonų kanalus.

Ir neuropatinis skausmas, ty skausmas, kurį sukelia nervų pažeidimas, yra dar vienas viliojantis taikinys. Diabetas, vėžys, AIDS, inkstų ligos, lėtinės infekcijos ir net kai kurie receptiniai vaistai sukelia neuropatinį skausmą, kuris dažnai yra nepagydomas. Nors atrodo, kad šiuo metu nė viena įmonė nebando vaisto, pagrįsto kapsaicino receptorių blokatoriumi, žmonėms, Neurogen gali būti artimiausia ir tikisi per metus pradėti bandyti savo junginį su žmonėmis.

Kanalų keitimas

Kapsaicino receptorių blokavimas pirmiausia neleidžia skausmo neuronams sudeginti, tačiau jonų kanalai, padedantys perduoti skausmo signalus, taip pat gali būti geri vaistų taikiniai. Suaktyvinus skausmo receptorių, pvz., kapsaicino receptorių, pradinis elektrinis šuolis verčia natrio jonų kanalus nuosekliai atsidaryti per visą nervo ilgį, perduodant elektrinį impulsą iki pat nervo galo. Tačiau šis nuoseklus atidarymas vyksta visoje nervų sistemoje, o ne tik nervuose, kurie signalizuoja apie skausmą. Vietiniai anestetikai iš tikrųjų blokuoja natrio jonų kanalus, tačiau daro tai be atrankos, taip pašalindami visą nervų veiklą. Vartojami per burną arba suleidžiami į kraują, vietiniai anestetikai gali sukelti paralyžių ir mirtį.

Nustatyta keliolika natrio jonų kanalų. Tačiau antrasis jūros padaras tyrėjams padėjo rasti natrio jonų kanalą, randamą tik skausmą jaučiančių nervų srityje. Kaip ir jūrinė sraigė, mirtina sraigė, arba blowfish, naudoja toksinus, kad nužudytų savo grobį; šis toksinas veikia blokuodamas natrio kanalus, išskyrus kanalą, būdingą skausmo skaiduloms. 1996 m. Johnas Woodas iš Londono universiteto koledžo ir Johnas Hunteris iš Roche Bioscience vienu metu išskyrė šį kanalą, remdamiesi jo unikaliu atsparumu žuvies toksinui.

Nutaikykite tik į šį natrio kanalą, mano mokslininkai, ir jūs pašalinate tik skausmą, palikdami kitus nervus laisvai išsišakoti ir laimingai perduodami impulsus iki pat smegenų. Atrodo, kad jūs gausite gerą nuskausminimą, jei nebus šalutinio poveikio, sako Philas Birchas, „Ionix Pharmaceuticals“ vyriausiasis mokslinis pareigūnas Kembridže, Anglijoje. „Ionix“, kurią bendrai įkūrė Wood, rado keletą kandidatų į vaistus, kurie blokuoja natrio kanalą, ir tikisi, kad iki 2005 m. jis bus išbandytas žmonėms. Kadangi tikslas yra išreikštas tik skausmą jaučiančiais nervais, [mes] galime sukurti selektyvų blokatorių, sako Birchas. Manome, kad jis turės fantastišką profilį.

Merck, GlaxoSmithKline ir Elan taip pat taikosi į šį jonų kanalą. Jis puikiai lokalizuotas ten, kur norite blokuoti skausmo signalus, sako Elanas Miljanichas. Jį slopinantys junginiai gali gydyti ūminį ir uždegiminį skausmą, pvz., sukeltą artrito. Tačiau dar labiau vilioja neuropatinis skausmas. Atrodo, kad ligos pažeisti nervai turi daugiau šių kanalų, o tai sustiprina nekontroliuojamą neuropatinio skausmo uždegimą – skausmą, atsietą nuo bet kokio išorinio sužalojimo. Net geriausias turimas vaistas padeda tik apie 30 procentų pacientų, kenčiančių nuo neuropatinio skausmo. Selektyvūs natrio kanalų blokatoriai gali būti pirmieji veiksmingi vaistai, specialiai sukurti jų būklei gydyti.

Niekas dar nėra tikras, kad jie dirbs. Teoriškai tai nuostabi idėja, sako Wendye Robbins, Stanfordo universiteto skausmo specialistė. Praktiškai [tai] sudėtingiau. Kiti natrio kanalai atrodo beveik identiški, todėl sunku nustatyti tik vieną. Pavyzdžiui, panašus natrio jonų kanalas reguliuoja elektrinius impulsus širdyje, o natrio kanalų išjungimas smegenyse sukeltų stuporą. Ionix teigia, kad jo molekulės neužblokuoja šių kanalų, tačiau galutinis išbandymas bus atliktas žmonėms.

Nužudyti pasiuntinį

Kiti pagrindiniai klausimai apie konkrečių jonų kanalų blokavimo efektyvumą lieka neatsakyti. Viena vertus, niekas nėra tikras, kad užteks blokuoti vieno tipo jonų kanalą; kitų rūšių kanalų – jų yra dešimtys – gali atsidaryti ir bet kokiu atveju sukelti šuolį. Tikrasis klausimas yra, ar vienas vaistas tai padarys? sako Basbaumas. Jis mano, kad jonų kanalų blokatoriai gali gerai padėti tam tikroms skausmo rūšims, tačiau joks vaistas nepadės viskam. Ar yra stebuklinga kulka? jis klausia. Atsakymas yra toks, kad gali būti, kad [narkotikų] kokteiliai yra tinkamas būdas.

Vis dėlto zikonotidas turi viliojančią galimybę, kad gali pakakti vieno vaisto. Nerviniai impulsai kerta kūną per didžiulę neuronų sistemą, išdėstytą nuo galo iki galo, ne visai liesdami. Tarpai tarp neuronų vadinami sinapsėmis, o tam tikri kalcio jonų kanalai yra būtini impulsams perduoti per tarpus. Nors kapsaicinas ir natrio kanalų blokatoriai neleidžia uždegti skausmą jaučiantiems neuronams, zikonotidas neleidžia impulsui pereiti per sinapsę, blokuodamas šiuos kalcio kanalus. Taigi nesvarbu, ar kiti kanalai įstrigo plačiai atviri, todėl pirmasis kelyje esantis nervas smarkiai ir be galo sušaudo. Jei impulsas negali kirsti sinapsės, skausmas nejaučiamas. Pirmasis neuronas šaudo taip greitai, kaip gali, bet kitam neuronui jis nesako, kad kažkas vyksta, aiškina Bruce'as Morimoto, Vankuverio, Britų Kolumbijos biotechnologijų bendrovės NeuroMed vaistų kūrimo direktorius.

Zikonotidas yra per toksiškas ir per sunku pristatyti, kad būtų plačiai naudojamas; jo šalutinis poveikis yra sumišimas, atminties praradimas, galvos svaigimas ir drebulys. Jis užgožia smegenis taip pat, kaip stabdo skausmą, neleisdamas neuronams bendrauti. Tačiau NeuroMed ir Ionix kuria naujos kartos zikonotido versijas. Šiuos vaistus galima vartoti kaip piliules ir – jų kūrėjai tikisi – išvengs blogiausio zikonotido šalutinio poveikio. Svarbiausia yra nukreipti tik į nervus, kurie siunčia skausmo impulsus. Skausmo sąlygomis šie neuronai šaudo labai greitai, palyginti su įprastais neuronais, aiškina Morimoto. Jei mūsų junginiai blokuoja kanalą šia labai greita, aukšto dažnio stimuliacija, [tada] labiau tikėtina, kad pataikysime tik į skausmo perdavimo kanalus, o ne į kitus kūno kanalus.

NeuroMed mokslininkai nustatė tokius junginius, taikydami nedidelius elektros smūgius nervų ląstelėms. Jie naudojo nedidelius stiklinius elektrodus, pritvirtintus prie atskirų neuronų, kad išmatuotų srovę, kurią generuoja atskiri jonų kanalai, kai neuronai šaudo. Bendrovės junginiai buvo išbandyti po vieną, siekiant nustatyti jų poveikį šiems atskiriems kanalams. Tik tie junginiai, kurie uždarė kanalus, kol nervas stipriai šaudė, tapo narkotikų kandidatais.

„NeuroMed“ tikisi, kad jos pagrindinis kandidatas į vaistą pateks į bandymus su žmonėmis vėliau šiais metais. Ionix tikisi, kad 2004 m. pabaigoje bus pradėti savo kandidato į vaistą bandymai. Tik tada sužinosime, ar zikonotido įspūdingą, bet nepastovią analgeziją galima pagerinti.

Varpas jūsų smegenyse

Pasakojime apie naujus vaistus nuo skausmo yra dar viena įspėjama išnaša. Visi metodai ir milijardai dolerių, kuriuos į juos investavo vaistų pramonė, remiasi nepatikrinta prielaida: kad nervinių impulsų blokavimas kūno periferijoje, prieš signalams pasiekiant nugaros smegenis, yra geriausias būdas blokuoti skausmą. Tai atrodo savaime suprantama, bet iš tikrųjų gali būti klaidinga.

XVII amžiuje Dekartas teigė, kad sužalojimas sukelia skausmą nervais siunčiant žinutę į smegenis, tarsi traukdamas už virvės galo skambindamas varpu. Sumušate blauzdą, virvė suskamba jūsų smegenyse ir jaučiate skausmą. Iš to išplaukia, kad nukirpus virvę, blokuojančią periferinius nervus, skausmas neturėtų pasiekti smegenų.

Bet tai nėra taip paprasta. Dabar aišku, kad skausmo pojūtis nuosekliai nesutampa su skausmą jaučiančių nervų stimuliavimu. Tas pats sužalojimas vieniems žmonėms gali sukelti stiprų skausmą, o kitiems – nieko, priklausomai nuo asmens tiesioginių aplinkybių, praeities patirties ir nuotaikos. Pavyzdžiui, kareiviai gali nesuprasti, kad buvo nušauti, kol nesibaigs mūšis. Kita vertus, daugelis amputuotų asmenų kenčia fantominius galūnių skausmus, kuriuose, tarkime, trūksta rankos ir pirštų, jaučiamas visose smulkmenose.

Nėra tokio dalyko kaip skausmingas pojūtis; yra tik pojūčiai, kurie interpretuojami kaip skausmas, sako Pietų San Francisko biotechnologijų bendrovės „Renovis“ neurologas Tito Serafini. Smegenų vaidmuo yra pagrindinis. Žvelgiant į periferiją, vien todėl, kad galime tai padaryti, krypstama neteisinga kryptimi, tvirtina Vašingtono universiteto neurochirurgas Johnas Loeseris. Informacijos apdorojimas smegenyse tikriausiai yra daug svarbesnis nei tai, kas vyksta periferijoje.

Tiesą sakant, neurologai dabar žino, kad skausmo pranešimai nekontroliuojami iš kūno į smegenis. Vietoj to, vartai nugaros smegenyse keičia nervinių impulsų lygį ir intensyvumą. Ir impulsai, besileidžiantys iš smegenų, gali atidaryti ir uždaryti šiuos skausmo vartus.

Skausmas yra smegenyse, pripažįsta Basbaumas. Deja, sako jis, neįsivaizduojame, kaip rasti vaistą, kuris atakuotų skausmą per smegenis, vis dar paslaptingiausią organą. Žinome, kad smegenys yra esminė skausmo patirties dalis, sako jis, bet mes tiesiog nieko nežinome apie grandines ar chemiją.

Kol neurologai nepradės išsiaiškinti, kaip smegenys kontroliuoja skausmą, jonų kanalų blokavimas gali būti geriausias būdas rasti labai stiprių skausmą malšinančių vaistų, turinčių nedaug šalutinių poveikių. Šie vaistai gali būti ne paskutinis žodis nuskausminimo srityje, tačiau jei bandymai su žmonėmis patvirtins vaistų gamintojų teorijas, jie galiausiai pasens morfijų ir jo pusbrolius. Tai gera žinia Vicki Wiltshire, Elaine Casanova ir milijonams panašių žmonių, kenčiančių nuo niokojančio skausmo.

Tikslas: jonų kanalai
Bendrovė	Tikslas	Būsena
Elan Pharmaceuticals (Dublinas, Airija)	Pasirinkite kalcio kanalus	Žmonių bandymuose
GlaxoSmithKline (Brentfordas, Anglija)	Kapsaicino receptoriai	Ikiklinikinis vystymasis
Pasirinkite natrio kanalus	Žmonių bandymuose
Ionix Pharmaceuticals (Kembridžas, Anglija)	Pasirinkite kalcio kanalus	Bandymai su žmonėmis numatyti 2004 m
Pasirinkite natrio kanalus	Bandymai su žmonėmis numatyti 2005 m
Merck (Whitehouse Station, NJ)	Kapsaicino receptorius ir pasirinkti natrio kanalus	Pagrindinis tyrimas
Neurogenas (Brenfordas, CT)	Kapsaicino receptoriai	Bandymai su žmonėmis numatyti 2004 m
NeuroMed (Vankuveris, Britų Kolumbija)	Pasirinkite kalcio kanalus	Bandymai su žmonėmis numatyti 2003 m
Novartis (Bazelis, Šveicarija)	Kapsaicino receptoriai	Ikiklinikinis vystymasis

paslėpti