Pjautuvinių ląstelių pacientai Žr. Hope CRISPR

David Brandon Geeting

Hertz Nazaire yra švelnaus būdo menininkas, mėgstantis tapyti ryškiomis spalvomis, tokiomis temomis kaip vaivorykštės palmių lapai ir šokančios moterys besisukančius sijonus. Tačiau viena jo sukurtų paveikslų serija yra tamsesnė. Čia tamsiai raudoni diskai kontrastuoja su neformuotais, melsvai violetiniais juodame fone. Vienoje drobėje pavaizduotas raudonos ir mėlynos spalvos formose paskendęs afrikietiškas veidas, ašarojančios akys, iš skausmo pramerkta burna. Kūrinys atspindi jo visą gyvenimą trunkančią kovą su pjautuvine anemija.

43 metų Haičio amerikietis Nazaire'as mano, kad nuo vaikystės jis buvo paguldytas į ligoninę daugiau nei 300 kartų. Jis ir kiti pacientai, turintys pjautuvines ląsteles, pasakys, kad blogiausia ligos dalis yra varginantis skausmas. Tai siaubingas dalykas, nes tai labai skausminga. Tai visą laiką didelė kova, sako jis.

Maždaug 100 000 žmonių JAV serga pjautuvine anemija, dauguma jų yra afroamerikiečiai ir lotynų amerikiečiai, taip pat Artimųjų Rytų, Azijos, Indijos ir Viduržemio jūros šalių kilmės žmonės. Palyginti su vidutiniu amerikiečiu, jie gyvena daug trumpiau – apie 40–60 metų.

Pjautuvinių ląstelių atsiradimo priežastis buvo žinoma jau šimtmetį, tačiau medicinos įstaigos ir farmacijos pramonė ilgą laiką buvo nepakankamai gydoma liga. Tai gali pasikeisti. Jo genetinė kilmė – viena, gerai ištirta mutacija – daro jį patraukliu kandidatu gydyti genų redagavimo įrankiu CRISPR (žr. Genomo chirurgija).

Idėja yra ta, kad CRISPR galėtų ištaisyti genetinę mutaciją, atsakingą už pjautuvines ląsteles, kad pacientų kūnai galėtų gaminti normalius raudonuosius kraujo kūnelius, sumažinant skausmą ir kitus sunkius su liga susijusius simptomus. Tyrėjai jau išbandė genų redagavimo įrankį su žmogaus pjautuvinėmis ląstelėmis laboratorijoje ir dabar siekia, kad ši technika būtų pritaikyta klinikiniams tyrimams. Ankstyvieji rezultatai rodo, kad pjautuvinės ląstelės gali būti viena iš pirmųjų ligų, kurias CRISPR iš esmės išgydo.

Nepaisant nuolatinių susirūpinimą keliančių susirūpinimą dėl CRISPR vartojimo žmonėms, kai kurie pacientai, turintys pjautuvinių ląstelių, ir jų gydytojai jau tai priima. Būčiau vienas iš pirmųjų žmonių, kurie savanoriškai pasakytų: „Noriu dalyvauti tyrime“, – sako Nazaire. Pirmą kartą apie CRISPR jis išgirdo prieš dvejus metus, kai aptiko „YouTube“ vaizdo įrašą, kuriame yra Jennifer Doudna ir Emmanuelle Charpentier, dvi šios technologijos išradėjos. Nuo tada jis entuziastingai džiaugiasi idėja panaudoti CRISPR pjautuvinių ląstelių gydymui.

Pjautuvinė anemija yra vienas iš labiausiai paplitusių genetinių sutrikimų, turinčių įtakos milijonams žmonių visame pasaulyje. Tai sukelia geno, žinomo kaip, mutacija HBB , kuris gamina hemoglobiną – baltymą, pernešantį deguonį po visą organizmą. Kraujo ląstelės su sveiku hemoglobinu yra raudonos ir disko formos. Ląstelės, kurių hemoglobinas yra nenormalus, yra panašios į pjautuvus, naudojamus kviečiams pjaustyti. Ši savybė suteikia ligai pavadinimą.

Šios netinkamos formos ląstelės yra lipnios ir susilieja. Kai jų susikaupia per daug, jos užkemša kraujagysles ir pašalina deguonį į netoliese esančias kūno dalis, sukeldamos stiprius skausmo epizodus. Liga taip pat gali sukelti dažnas infekcijas, akių problemas ir organų pažeidimus.

CRISPR Therapeutics, viena iš kelių genus redaguojančių įmonių, gali būti pirmoji, kuri išbandys CRISPR terapiją žmonių pjautuvinių ląstelių gydymui. Bendrovės požiūris apima kamieninių ląstelių išskyrimą iš pacientų kraujo mėginių. Mokslininkai naudotų CRISPR, kad suaktyvintų genetinį jungiklį, kuris padidintų vaisiaus hemoglobino kiekį raudonuosiuose kraujo kūneliuose ir taptų sveiki. Šis vaisiaus hemoglobinas veiksmingai neutralizuoja pjautuvo mutacijos poveikį. Tada modifikuotos ląstelės būtų suleidžiamos atgal į pacientus.

Samarth Kulkarni, CRISPR Therapeutics prezidentė, sako, kad tai yra saugiau nei genų redagavimo mechanizmo suleidimas tiesiai į pacientą. Tai rizikinga, nes CRISPR gali sukelti netyčinius arba netikslinius pakeitimus, o tai reiškia, kad jis gali sumažinti DNR, kurios neturėtų daryti. Jis sako, kad redaguojant ląsteles už kūno ribų, mokslininkai galės įsitikinti, ar ši technika veikia prieš vėl įvedant ląsteles.

Išbandę šį metodą laboratoriniuose eksperimentuose su kamieninėmis ląstelėmis, paimtomis iš pacientų, turinčių pjautuvines ląsteles, CRISPR Therapeutics mokslininkai nustatė, kad 85 procentai ląstelių buvo sėkmingai redaguoti, o tai reiškia, kad jos galėjo gaminti sveikus raudonuosius kraujo kūnelius. Kulkarni sako, kad kai kamieninės ląstelės vėl įvedamos atgal į pacientą, jos turėtų sugebėti palengvinti visus pjautuvinių ląstelių simptomus. Šios kamieninės ląstelės gali nukeliauti į kaulų čiulpus, kur gamina daugiau sveikų kraujo kūnelių likusiam kūnui. Sveikos ląstelės daugės ir galiausiai, pasak jo, jų bus daugiau nei pjautuvo pavidalo. St. Jude'o vaikų tyrimų ligoninė, Editas Medicine ir Intellia Therapeutics taiko panašius metodus.

Tikimės, kad tai yra vienkartinė ir gydo visą gyvenimą, sako Kulkarni. Tačiau jis nepasakytų, kada bendrovė planuoja pradėti klinikinius šios technikos tyrimus.

Tuo tarpu Stanfordo universiteto medicinos mokyklos mokslininkai dirba su kitu metodu, kuriuo siekiama tiesiogiai modifikuoti mutavusius HBB pats genas naudojant CRISPR. Tyrėjai tai darytų ir už kūno ribų. Matthew Porteusas, Stanfordo pediatrijos docentas, sako, kad jo komanda siekia pradėti klinikinį tyrimą iki 2018 m. pabaigos arba 2019 m. pradžios.

Vienas iš Nazaire'o paveikslų, įkvėptų pjautuvo ląstelių, Davido Brandono Geetingo

Porteusas sako, kad norint veiksmingai išgydyti ligą, ne visas originalias paciento pjautuvo ląsteles reikia pakeisti redaguotomis. Jis sako, kad jei pjautuvinių ląstelių dalis yra mažesnė nei 30 procentų, pacientai neturi jokių simptomų. Iki šiol jo komandai pavyko pasiekti nuo 40 iki 70 procentų korekcijos rodiklius. Jis tikisi, kad pakoreguoti kraujo kūneliai ilgainiui pralenks pjautuvo pavidalo kraujo kūnelius paciento kūne. Pjautuvinės ląstelės gyvena tik 10–20 dienų, o normalūs raudonieji kraujo kūneliai – nuo ​​90 iki 120 dienų.

Pirmieji klinikiniai tyrimai naudojant CRISPR dar neprasidėjo JAV, tačiau mokslininkai jau imasi veiksmų, kad supažindintų pacientus su šia technologija. Nacionaliniai sveikatos institutai yra šį mėnesį pradės tyrimą išnagrinėti iki 150 pacientų, turinčių pjautuvines ląsteles, pacientų tėvų ir sveikatos priežiūros paslaugų teikėjų nuomones apie technologiją.

Nacionalinio žmogaus genomo tyrimų instituto genomikos ir sveikatos skirtumų tyrėjas Vence'as Bonhamas, vadovaujantis tyrimui, sako, kad svarbu, kad klinikinius tyrimus rengiantys mokslininkai atsižvelgtų į pacientų įsitikinimus ir rūpesčius. Žmonių, kuriuos greičiausiai paveiks nauja mokslo pažanga, požiūrių vertinimas atrodo niekam tikęs, tačiau tai retai daroma atliekant medicininius tyrimus. Ši technologija vystėsi labai greitai, tačiau ligos ir propagavimo bendruomenės iš tikrųjų nebuvo pokalbio dalis, sako Bonham.

NIH tyrimo dalyvių pirmiausia bus klausiama apie jų žinias apie CRISPR. Tada jie žiūrės mokomąjį vaizdo įrašą apie technologiją ir atsakys į antrą klausimų rinkinį, kad sužinotų, kaip vaizdo įrašas galėjo paveikti jų žinias ar įsitikinimus. Po to jie dalyvaus tikslinėse grupėse su kitais pacientais, pacientų tėvais ar sveikatos priežiūros paslaugų teikėjais, kad pasikalbėtų apie CRISPR naudojimą pjautuvinių ląstelių ligai gydyti. Bonham tikisi, kad tyrimas padės plėtoti klinikinius tyrimus, kad jie būtų tinkamesni ir labiau atsižvelgtų į bendruomenės rūpesčius.

Biree Andemariam, Konektikuto universiteto sveikatos centro Naujosios Anglijos pjautuvinių ląstelių instituto direktorė, per pastaruosius kelis mėnesius pradėjo kalbėtis su savo suaugusiais pacientais apie CRISPR galimybes gydyti pjautuvinių ląstelių ligą. Pacientus tai labai domina. Jie mano, kad tai skamba nuostabiai, sako ji.

Tačiau Andemariam teigia, kad tarp pjautuvinių ląstelių pacientų ir jų sveikatos priežiūros paslaugų teikėjų taip pat gali kilti pasitikėjimo problemų. Juodaodžiai pacientai gali įtarti, kad užsiregistravo klinikiniams tyrimams, ypač atsižvelgiant į istorinius medicininių eksperimentų su afroamerikiečiais pavyzdžius be jų sutikimo. Pavyzdžiui, dėl liūdnai pagarsėjusio Tuskegee tyrimo 1932–1972 metais vykusio eksperimento metu sifiliu sergantys afroamerikiečiai vyrai sąmoningai nebuvo gydomi.

Tuskegee eksperimentas yra šviežias daugelio žmonių mintyse, nors tai buvo prieš dešimtmečius, sako Andemariam, kuris taip pat yra Amerikos pjautuvinių ląstelių ligos asociacijos vyriausiasis medicinos pareigūnas.

Jei CRISPR vaistas nuo pjautuvinių ląstelių galiausiai pasieks rinką, vienas pagrindinis klausimas yra, kas turės prieigą prie jo. Ganoje gimęs Toronto ligonių vaikų ligoninės gydytojas Isaacas Odame'as, kurio specializacija yra pjautuvinių ląstelių liga, sako, kad Afrikos pacientai jau turi problemų mokėdami už hidroksikarbamidą – įprastą vaistą, vartojamą šiai ligai gydyti. Vaistas kainuoja nuo vieno iki dviejų dolerių per dieną, tačiau net ir tai daugeliui yra per brangu, sako jis. Jis nerimauja, kad dėl CRISPR kainos gydymas taps nepasiekiamas daugumai pasaulio pacientų.

Jis sako, kad 90 procentų žmonių, sergančių pjautuvine anemija, gyvenančių šiame pasaulyje, tai vis tiek bus per brangu.

Kol nebus CRISPR, pjautuvinių ląstelių pacientai turės susidoroti su kitais gydymo būdais. Siekdamas valdyti savo ligą, Nazaire'ui neseniai buvo atlikta aferezė – perpylimo procedūra, kurios metu buvo pašalinti ir pakeisti kai kurie raudonieji kraujo kūneliai, siekiant sumažinti pjautuvinių kūnelių skaičių. Jam skauda mažiau nei anksčiau, tačiau laikui bėgant nauda gali išnykti.

Nazaire'ui ir kitiems CRISPR reiškia geresnio ir ilgesnio gyvenimo pažadą. Ši viltis gali būti toli, nes tiek akademinės, tiek komercinės laboratorijos lenktyniauja kurti CRISPR pagrindu veikiančias terapijas. Kai susiduri su kažkuo, kas yra beviltiška ir pavojinga gyvybei, nori, kad kažkas būtų padaryta, sako jis. Manau, kad tai yra kažkas, ką reikia naudoti. Tai gali būti naudinga pasauliui.

paslėpti