211service.com
Pelės gauna žmogaus kepenis
Salko biologinių tyrimų instituto mokslininkai sukūrė pelę, kurios daugiausia yra žmogaus kepenys, sušvirkštę žmogaus kepenų ląsteles arba hepatocitus į genų inžinerijos būdu sukurtas peles. Tyrėjai teigia, kad pelės/žmogaus chimera galėtų būti naujas modelis ieškant vaistų nuo virusinio hepatito – ligos, kurią buvo žinoma sunkiai atkartoti ir tirti laboratorijoje. Grupė paveikė pakitusias peles hepatito B ir C virusais ir, pagydžiusi graužikus įprastais vaistais, nustatė, kad pelės reagavo panašiai kaip žmonės.
Hepatito modelis: Žmogaus kepenų ląstelės (žalios spalvos), kurios suleidžiamos pelėms, perima viršų ir sukuria daugiausia žmogaus kepenis. Užsikrėtę hepatitu B, mokslininkai gali ištirti jo poveikį in vivo ir išbandyti naujus vaistus humanizuotose kepenyse.
Jungtinėse Valstijose 1,2 mln. amerikiečių yra užsikrėtę lėtiniu hepatitu B, o 3,2 mln. – lėtiniu hepatitu C. Veiksmingų virusinio hepatito gydymo būdų ir vaistų derinių paieška buvo varginantis iššūkis daugelį metų.
Laboratorijoje hepatitas ir jo užkrečiamos kepenų ląstelės gali būti narsūs ir temperamentingi. Žmogaus kepenų ląstelės iš karto pakeičia charakterį, kai išimamos iš kūno, ir sunkiai auga Petri lėkštelėje. Be to, hepatitu užsikrečia tik žmonės ir šimpanzės, o kitoms rūšims jis praktiškai neturi poveikio, o tai reiškia, kad įprasti laboratoriniai gyvūnai, tokie kaip pelės ir žiurkės, yra nenaudingi kaip gyvi modeliai. Galite atlikti šimpanzių tyrimus, bet tai nėra labai patogu ir, žinoma, tai etikos klausimas, sako Karlas-Dimiteris Bissigas, pirmasis grupės straipsnio, paskelbto žurnale, autorius. Klinikinių tyrimų žurnalas . Tikrai reikia sukurti gyvūnų modelius, kuriuose būtų galima sukurti žmogaus chimerizmą ir ištirti virusą.
Bissigas teigia, kad jo grupės pelės/žmogaus chimera patobulinta, palyginti su panašaus modelio, sukurto prieš keletą metų, kuri buvo genetiškai modifikuota taip, kad sušvirkštus į pelės kepenis žmogaus kepenų ląstelėms būtų suteiktas augimo pranašumas. Tyrėjai sukūrė pelę su genu, kuris sunaikino jos pačios kepenų ląsteles. Ši užprogramuota mirtis suteikė žmogaus kepenų ląstelėms pranašumą, o kai mokslininkai suleido žmogaus hepatocitus, jie sugebėjo perimti ir iš naujo apgyvendinti pelių kepenis. Tačiau mokslininkai nustatė, kad genetiškai modifikuotos pelės buvo linkusios anksti mirti, todėl per pirmąsias kelias savaites po gimimo reikėjo suleisti žmogaus kepenų ląsteles – tai rizikinga procedūra, dažnai baigusi mirtiną kraujavimą.
Vietoj to, Bissig ir jo kolegos, įskaitant Indijos Verma Salk institutas siekė sukurti pelės chimerą, kurioje būtų galima lengvai kontroliuoti žmogaus kepenų ląstelių patekimą. Pirmiausia grupė sukūrė peles su keliomis genetinėmis mutacijomis, kurios pašalino imuninių ląstelių gamybą, kad pelės neatmestų žmogaus kepenų ląstelių kaip svetimų. Mokslininkai padarė kitą genetinę mutaciją, kuri trukdė skaidyti aminorūgštį tiroziną. Paprastai tirozinas dalyvauja kuriant esminius baltymus. Kad išlaikytų sveiką pusiausvyrą, kepenys išvalo tiroziną, neleidžiant jam kauptis iki toksiško lygio. Bissig sukūrė pelių mutaciją, kuri neleidžia tirozinui suirti, o sukelia tirozino kaupimąsi kepenų ląstelėse, galiausiai žudo pelių ląsteles, suteikdama žmogaus ląstelėms pranašumą.
Kad išvengtų pelių kepenų ląstelių žudymo per anksti (arba visiškai nenužudytų pelių), Bissig komanda skyrė vaistą, kuris blokuoja toksiškus šalutinius tirozino kaupimosi produktus nuo kepenų ląstelių žudymo. Vartodami peles vaisto ir po truputį jas pašalindami, mokslininkai išsiaiškino, kad jie gali kontroliuoti graužikų kepenų ląstelių žūties greitį.
Tada komanda pelėms suleido hepatocitų iš įvairių žmonių donorų ir nustatė, kad ląstelės galėjo perimti 97 procentus pelių kepenų. Tada humanizuotos pelės buvo užkrėstos hepatitu B ir C, o mokslininkai nustatė didelį viruso kiekį kraujyje, palyginti su įprastomis pelėmis, kurios yra nepralaidžios ligai ir gali greitai pašalinti virusą.
Bissigas ir jo kolegos žengė dar vieną žingsnį ir užkrėstas peles gydė vaistu, kuris paprastai naudojamas žmonėms, sergantiems hepatitu C. Jie nustatė, kad po gydymo pelių viruso koncentracija kraujyje sumažėjo tūkstantį kartų, panašiai kaip vaistų. reakcijų žmonėms.
Charlesas Rice'as , kuris vadovauja Rokfelerio universiteto virusologijos ir infekcinių ligų laboratorijai, teigia, kad naujasis chimerinis modelis yra tvirtas patobulinimas, palyginti su esamais virusinio hepatito tyrimo modeliais. Tolimesni patobulinimai, aiškina Rice, galėtų apimti inžinerinius žmogaus ląstelių tipus, išskyrus hepatocitus, kurie taip pat atsiranda žmogaus kepenyse. Nors didžiąją žmogaus kepenų dalį sudaro hepatocitai, yra keletas kitų ląstelių tipų, kurios gali sąveikauti su hepatocitais ir paveikti viruso užkrečiamą kepenis. Sukūrus kitas kepenų ląsteles, būtų galima tiksliau pavaizduoti veikiančias žmogaus kepenis ir jų reakciją į ligą.
Raymondas Chungas , Harvardo medicinos mokyklos medicinos docentas, siūlo dar vieną patobulinimą kuriant tikslias pelės/žmogaus kepenis: sukurti pelę su žmogaus imunine sistema. Tai vis dar nėra idealus modelis, sako Chungas iš Bissig tyrimų. Nebūtinai galite tiksliai įvertinti antivirusinius vaistus, atsižvelgiant į tai, kad šiems gyvūnams trūksta adaptyvaus imuninio atsako.
Bissigas sako, kad ateityje jis ir jo komanda tikisi į savo pelės modelį įtraukti žmogaus imuninę sistemą, kad galėtų pamatyti, kaip hepatitas veikia ne tik žmogaus kepenyse, bet ir esant normaliai, sveikai žmogaus imuninei sistemai. .