211service.com
„Paslėpto“ narkotikų poveikio radimas
Tyrėjai sukūrė atrankos įrankį, skirtą atrasti netikėtą vaistų poveikį gyvoms ląstelėms. Tai galėtų būti geresnis būdas nustatyti galimą šalutinį naujų vaistų poveikį ir pritaikymą jiems – ir panaikinti vaistų atradimo procesą.
Paskelbta einamajame žurnalo numeryje Gamtos cheminė biologija , naujasis įrankis sujungia šiuolaikinius cheminio atrankos būdus su kompiuterine analize. Jį naudodamos farmacijos įmonės galėtų gauti išankstinę informaciją apie galimą tam tikrų vaistų naudojimą ir galimą šalutinį poveikį, sako Stephenas Michnickas, vadovaujantis laboratorijai Monrealio universiteto Biochemijos katedra. Vienas iš pagrindinių projekto tyrėjų Michnickas sukūrė techniką kartu su prezidentu ir vyriausiuoju mokslo pareigūnu Johnu Westwicku. „Odyssey Thera“ San Ramone, Kalifornijoje, kuri specializuojasi masinės atrankos metodų taikyme ieškant vaistų.
Dauguma vaistų veikia sąveikaudami su tiksliniais baltymais, kad paveiktų jų poveikį biocheminiams procesams ląstelėse. Tačiau kadangi šie būdai ir jų sąveika yra sudėtingi, vaistas dažnai gali turėti šalutinis poveikis – naudingas ar toksiškas. Siekiant išvengti šio poveikio, šiais laikais vaistai paprastai tikrinami po vieną tikslinį baltymą, sako Graeme'as Milliganas, Glazgo universiteto Biomedicinos ir gyvosios gamtos mokslų instituto molekulinis farmakologas. Nors tai veikia, farmacijos pramonei šis metodas gali kainuoti brangiai. Potencialiai toksiškas ir netikslinis poveikis paprastai aptinkamas tik vėlesniame etape, sako jis, kai buvo išleista daug laiko, pinigų ir pastangų.
Vietoj to, profiliuojant ir palyginus daugiau nei 100 žinomų vaistų, šis naujausias tyrimas parodė, kad daugelį vaistų galima sugrupuoti pagal tai, kaip jie paveikė ląsteles, o ne pagal jų struktūrą ar baltymus, į kuriuos jie buvo nukreipti. Naudodami šią metodiką, mokslininkai profiliavo, pavyzdžiui, antidepresantą sertraliną, parodydami, kad jo profilis tam tikriems biocheminiams procesams buvo panašus į daugelio vaistų nuo vėžio, sako Michnickas.
Tyrimo metu buvo analizuojama, kaip atskiros baltymų poros sąveikauja sveikose kultivuotose ląstelėse, įvedant inžinerinius baltymus, kurie prisijungtų prie kiekvienos poros ir švytėtų, kai tik jie sąveikauja. Tada mokslininkai galėjo naudoti automatizuotus atrankos metodus, kad išmatuotų šias sąveikas ir kurioje ląstelės vietoje jos įvyko.
Palyginus įprastą šių baltymų porų atsaką su tų, kurie buvo paveikti tam tikru vaistu, jie sukūrė vaizdą, kaip šis vaistas paveikė kiekvieno biocheminio kelio etapus. Tada mokslininkai naudojo paprastą kompiuterinį modelį, kad suskirstytų vaistus pagal tai, kaip jie paveikė šiuos kelius. Tai leido jiems palyginti ir galiausiai numatyti bendrą kiekvieno iš šių esamų vaistų poveikį ląstelėms. Pavyzdžiui, keturi esami vaistai, šiuo metu nenaudojami vėžiui gydyti, buvo sugrupuoti kartu su vėžį slopinančiais vaistais, o tai rodo, kad jie turėjo panašų poveikį vėžio augimui slopinti, o tai vėliau buvo patikrinta.
Nors šiame eksperimente naudojami būdai buvo skirti kovos su vėžiu terapijai, galima patikrinti kitus efektus, sako Michnickas. Atliekant toksinų ir žinomų nesėkmingų vaistų profilius, turėtų būti įmanoma rasti kitus žinomus ir nežinomus poveikius.
Visas šis procesas yra panašus į funkcinių vaistų pirštų atspaudų kūrimą, sako Jimas Wellsas, Kalifornijos universiteto San Francisko Farmacinės chemijos katedros biochemikas ir Sunesis Pharmaceuticals prezidentas. Be to, tokie skaičiavimo analizės metodai tampa vis populiaresni, sako Stephenas Muggletonas, Londono imperatoriškojo koledžo Kompiuterinės bioinformatikos laboratorijos vadovas. Nors kompiuteriniai algoritmai buvo naudojami narkotikų atradimui dešimtmečius, jis sako, kad jie pirmiausia buvo statistiniai metodai. Ir visai neseniai buvo pereinama prie sudėtingesnių būdų, kaip nukreipti specifinę baltymų sąveiką.
Michnickas sutinka, kad jo technika apima skirtingus esamus įrankius. Šis metodas yra unikalus, kad mes tai darome su gyvomis ląstelėmis, sako jis. Tai turi pranašumą prieš bandymus su izoliuotais baltymais: galima nustatyti ne tik atsako greitį, bet ir jo vietą ląstelėje. Žinojimas, ar sąveika vyksta arti branduolio ar ląstelės membranos, gali padėti išsiaiškinti susijusius mechanizmus, sako jis, ir galiausiai padėti sustiprinti vaistų atradimo procesą.