500 000 JK savanoriai

Jei šios pastangos pasiseks, jos gali pakeisti vaistų atradimo ir gydymo pobūdį. Galutinėje šios technologinės svajonės apraiškoje nebūtina hipotezė apie ligos priežastį. Medicinos tyrėjams nereikia iš pradžių spėlioti, kokie yra biocheminiai procesai arba dėl kokių priežasčių kalti baltymai, o tai yra sudėtingas būdas, kuriuo dabar medicina daro pažangą. Vietoj to, jie tiesiog palygintų genetinių mėginių ir ligų įrašų duomenų bazes, naudodami kompiuterines duomenų gavybos operacijas, kad nustatytų priežastinius genus ir genų variacijas. Nusistatykite genus, kurie skatina žmones susirgti ligomis, ir žinote, kokie ligos mechanizmai veikia ir kaip jų išvengti arba ištaisyti.

Tokios pat rūšies tyrimai taip pat suteiktų užuominų apie tai, ką jūsų laukia jūsų medicinos ateitis – kokios bėdos jums labiau ar mažiau gali pakenkti; kokie gydymo būdai, vaistai ar prevencinės priemonės greičiausiai padės išvengti ligos arba ją išgydyti; ir galbūt net kaip jūs asmeniškai turėtumėte gyventi savo gyvenimą, kad maksimaliai padidintumėte galimybę išgyventi iki brandžios senatvės. Ar esate genetiškai nulemtas, pavyzdžiui, mirti nuo širdies priepuolio sulaukus 50 metų arba lėtai išnykti nuo širdies nepakankamumo sulaukus 90 metų? Ar jūsų likimas bus krūties vėžys ar Alzheimerio liga? Šizofrenija ar depresija? Diabetas?

Šią pastangą Stanfordo universiteto genetikas Neilas Rischas vadina žmogaus genetikos galutiniu žaidimu. Žinoma, tai yra geriausias genetikų sprendimas, norint nustatyti genus, susijusius su įprastomis žmonijos bėdomis. Jei tai pavyks, tai paskelbs naują informacija pagrįstos tikslinės priežiūros erą, kai genetinis profiliavimas leis nustatyti polinkio į ligas riziką, su kuria susiduria asmenys, ir, jei liga pasireikš, bus galima pritaikyti gydymą pagal individualius paciento poreikius, rašo. George'as Poste'as, buvęs SmithKline Beecham (dabar GlaxoSmithKline) vyriausiasis mokslininkas, žurnale Nature. Ir net jei ji nepasiekia tokių aukštų tikslų, ji vis tiek gali suteikti naują supratimą apie įprastos lėtinės ligos prigimtį.

Genetikos žargonu kalbant, ligą sukeliančių genų paieška yra genotipo, paaiškinančio fenotipą, paieška. Genotipas – tai atskiri trijų milijardų bazinių DNR porų ir dešimčių tūkstančių genų, kuriais mes visi dalijamės, variacijos; tai mūsų tikroji genetinė sandara. Fenotipas yra tai, kaip ta DNR fiziškai pasireiškia – šiuo atveju kaip polinkis į ligą, ligos progresavimas arba pačios ligos jautrumas gydymui, o visa tai greičiausiai turi genetinį komponentą. Genotipas patenka į juodąją žmogaus biologijos dėžę ir išeina fenotipas. Kartais šis ryšys yra nepaprastai deterministinis, kaip, pavyzdžiui, su Hantingtono liga arba cistine fibroze, kai viena vieno geno mutacija reiškia, kad sergate arba susirgsite. Tačiau daugumos žmonių negalavimų ryšys yra nepaprastai miglotas – kaip ir su asmenybe, intelektu, sportiniu meistriškumu ar bet kokia kita sudėtinga savybe. Kai genetikai vartoja žodį kompleksas, jie reiškia, kad už individo būklę yra atsakingas daugiau nei vienas genas ir tikriausiai nemažai.

Iššūkis genetikui, priklausomai nuo to, kaip į tai žiūrite, yra signalo ir triukšmo problema arba adata šieno kupetoje. Kadangi žmogaus genomo šieno kupetoje yra dešimtys tūkstančių genų, kaip atpažinti tuos vieną, du ar 10, kurie vaidina svarbų vaidmenį sergant kokia nors liga?

Čia praverčia didelės šeimos. Kadangi visi nariai turi bendrą genetinį paveldėjimą, labai tikėtina, kad bet kurią šeimoje plintančią ligą sukelia tie patys genai ir tos pačios mutacijos, kurias į šeimos genofondą įtraukė tolimas protėvis. Jei galite rasti kelis šimtus šeimos narių, sergančių šia liga ir kelis šimtus nesergančių, galite būti visiškai tikri, kad galiausiai rasite mutaciją, kuri yra sergančių narių DNR, o kurios nėra sveikų narių DNR. . Tyrinėtojams tai daug paprasčiau nei situacija, kai sergantieji yra nesusiję, nes tokiu atveju genetinės priežastys taip pat gali būti nesusijusios, o bendras DNR kitimas yra toks gluminantis, kad signalas iš bet kokių ligą sukeliančių genų yra priblokštas. foninis genetinės variacijos triukšmas.

Devintojo dešimtmečio pradžioje mokslininkai kreipėsi į dideles išplėstines šeimas ir technologiją, vadinamą ryšių analize, kad pradėtų sistemingai ieškoti ligas pernešančių genų. Stebėdami ligos paveldėjimo modelį didelėse šeimose ir susiedami ligos buvimą su žinomais genetinių žymenų ilgio regionais, pavyzdžiui, kuriuose DNR raidės A ir C nuolat keičiasi, genetikai pirmiausia galėtų lokalizuoti ligą sukeliantį geną specifinė chromosoma arba specifinė chromosomos sritis. Tada jie naudotų metodą, vadinamą poziciniu klonavimu, kad aptiktų netoliese esančią DNR genus ir galiausiai nustatytų tam tikrą rašybos klaidą, dėl kurios atsirado liga. Metodai buvo sukurti atliekant įspūdingą atradimų seriją, sako MIT genetikas Davidas Altshuleris.

Tačiau sėkmė nebuvo lengva. Pavyzdžiui, Nancy Wexler pradėjo ieškoti Huntingtono 1979 m. Iki 1983 m., naudodamasis kraujo mėginiais, atsiųstais iš Venesuelos, jos kolega James Gusella iš Harvardo medicinos mokyklos susiaurino Huntingtono geno padėtį iki trumpo ketvirtos chromosomos galo, kuris buvo tik milijono bazinių porų ilgio. Prireikė dar 10 metų, kol buvo nustatytas veikiantis genas ir nustatyta kritinė mutacija.

Nuo to laiko genetikai nustatė šimtus ligas sukeliančių genų, naudodami vis greitesnius DNR mėginių tyrimo metodus, vis greitesnius kompiuterius ir naujos kartos programinę įrangą, skirtą DNR variacijų palyginimui ir kontrastui. Vienintelis įspėjimas dėl šio nuostabaus pasiekimo yra tas, kad beveik kiekvienas identifikuotas genas, išskyrus kelias išimtis, buvo skirtas ligai, kurią sukėlė vienas genas ir viena mutacija. Tai retos ligos, tokios kaip Hantingtono liga ar cistinė fibrozė, nes evoliucija stipriai atrenka prieš jas. Kai genetikai naudojo tuos pačius metodus ieškodami įprastų lėtinių ligų, tokių kaip širdies ligos ir vėžys, genetinių priežasčių, sėkmę pasiekti buvo daug sunkiau.

Neabejotina, kad šios dažnos ligos turi tam tikrą paveldimumo laipsnį. Tačiau pastarasis dešimtmetis daugiausiai neigiamų tyrimų yra įtikinamas įrodymas, kad pagrindinė genetika iš tiesų yra sudėtinga. Tai gali būti dviejų ar trijų genų ir genų variantų sąveika, dėl kurios asmuo yra linkęs susirgti konkrečia lėtine liga. Tai gali būti daug daugiau – kiekvienas turi nedidelį poveikį tikimybei užsikrėsti liga arba galutiniam rezultatui.

Dėl šio sudėtingumo labai sunku ieškoti lėtinių ligų genų. Jei kurio nors vieno geno poveikis yra toks mažas, tarkime, penkių procentų, o ne 100 procentų Hantingtono geno, tada sekti ryšį per juodąją dėžę tampa daug sunkiau dėl aplinkos veiksnių ir kitų genų triukšmo. Galbūt ieškote trijų ar 10 ar 100 genų derinio, aiškina Altshuler, kurių kiekvienas gali turėti kelias mutacijas, kurios gali turėti įtakos ligai, ir visi jie bendradarbiauja su aplinka ir galbūt atsitiktinumu ar likimu. Taigi koreliacijos bus daug, daug silpnesnės. Tai reiškia, kad norint išplėsti paiešką, jums reikia įvairių įrankių. Visų pirma tai reiškia, kad turite žiūrėti į daugybę žmonių. Įsivaizduokite, jei vienas genas sukelia ligą; galite pažvelgti į penkias ar dešimt šeimų, kurių kiekvienoje yra daug žmonių, ir galite nustatyti koreliaciją. Skaičiai neturi būti tokie dideli, kad būtų įtikinama. Jei nė vienas genas ar mutacija nepaaiškina daugiau nei penkių ar 10 procentų ligos, jums reikia šimtų ar tūkstančių žmonių.

Iš tiesų galvosūkio išspręsti tikriausiai būtų neįmanoma, jei ne naujausi kompiuterių ir laboratorinių technologijų, naudojamų individų genotipams nustatyti, pažanga. Be to, Žmogaus genomo projektas dabar pateikia visų trijų milijardų bazinių porų, sudarančių žmogaus genomą, žemėlapį. Altshulerio teigimu, būtinas žingsnis yra žinoti, kas yra genai, ir turėti labai greitus bei veiksmingus įrankius, leidžiančius rasti variantus ir paklausti, ar ši variacija koreliuoja su liga? Dabar Žmogaus genomo projektas pateikia visų genų sąrašą, ir tai iš esmės suteikia galių. Net ir ankstesnėje paradigmoje, kai ligą, kaip ir Huntingtono, sukėlė vienas didelio poveikio genas, reikėjo surasti visus genus vietiniame regione, juos apibūdinti ir išsiaiškinti, kuris iš jų skiriasi. Tam prireiktų armijos žmonių. Žmogaus genomo projektas atėjo ir padarė daug to darbo iš anksto.

Farmacijos pramonei, genetikams ir rizikos kapitalistams tiesioginis iššūkis yra rasti populiaciją, kurioje būtų pakankamai aukų nuo ligų, klinikinių duomenų, reikalingų tiksliai diagnozuoti ligą, ir galimybę paimti DNR mėginius iš visų dalyvaujančių asmenų. Tinkamos populiacijos pasirinkimas yra kompromisų pasirinkimas. Kuo didesnė populiacija, tuo didesnis imties dydis ir geresnė statistika, tačiau tuo sunkiau ir brangiau tampa gauti tikslius klinikinius duomenis. Didelės šeimos greičiausiai turės labai panašius ligas sukeliančius genotipus, todėl bus lengviau nustatyti atitinkamus genus, tačiau šios mutacijos ar genų variantai gali būti būdingi šeimai ir retos kitose populiacijose.

Pastangos pasiekti tinkamą pusiausvyrą tarp šių kompromisų paskatino grupes imtis įvairių strategijų, skirtų didelėse medicinos duomenų bazėse esančiai informacijai nustatyti ir panaudoti. Priešingai nei Newfound Genomics, kai kurie vengė žiūrėti į glaudžiai susijusias populiacijas. Kembridže, MA įsikūrusi Genomics Collaborative, pavyzdžiui, samdo gydytojus ir leidžia jiems patekti į pacientus pagal ligą. Šis tinklas auga 7000 naujų pacientų kiekvieną mėnesį, sako generalinis direktorius Michaelas Pellini. Galiausiai, pasak jo, bendrovė tikisi turėti genotipo ir fenotipo duomenis apie pusę milijono pacientų, atstovaujančių didelėms nevienalytėms populiacijoms.

Pellini teigia, kad tokia populiacija pasiūlys genų ligų asociacijas ir diagnostiką bei vaistus, kurie gali atsirasti iš jų, ir bus pritaikyti didelėms, įvairioms populiacijoms. Pellini cituoja BRCA1, vieną iš dviejų genų, susijusių su šeiminiu krūties vėžiu. Kai genas buvo pirmą kartą identifikuotas, jis sako: Žmonės manė, kad jis bus susijęs su labai daugybe krūties vėžiu sergančių moterų. Kai buvo atlikti tolesni tyrimai, siekiant patvirtinti šį ryšį, buvo suprasta, kad BRCA1 iš tikrųjų yra susijęs su mažiau nei 10 procentų krūties vėžiu sergančių moterų. Viena iš priežasčių, dėl kurių atsitiko, yra tai, kad mokslininkai pradėjo nuo nedidelių tyrimų ir homogeniškų populiacijų. Pagalvok apie tai. Jei kuriate diagnostiką, pagrįstą viena populiacija, žinote vieną dalyką, kad ji reprezentuoja tą vieną populiaciją. Jūs neįsivaizduojate, ar jis atstovauja kitoms populiacijoms. Mūsų tikslas yra pateikti diagnostiką, kuri iš tikrųjų reprezentuotų labai plačią populiaciją, ir galiausiai sukurti terapinius metodus, turinčius tą patį loginį pagrindą.

Įmonėje GlaxoSmithKline Allen Roses, vadovaujančio genetikos programai, darbo filosofija yra atrinkti ligas, įdarbinti pasaulinius tų ligų ekspertus, o tada leisti ekspertams įdarbinti pacientus, pirmiausia iš šeimų, turinčių ligos istoriją, ir tada iš tų, kurie kalboje vadinami sporadiniais atvejais – tai pavieniai atvejai be šeimos istorijos. „GlaxoSmithKline“ kuria aštuonis klinikinius genetinius tinklus, kurių kiekvienas skirtas skirtingoms lėtinėms ligoms, o Roses apskaičiavo, kad kiekvienas tinklas pirmuosius trejus metus kainuos 8 mln. Tai nėra pigu, sako jis. Tai nėra didelis pralaidumas, kai duomenis reikia apdoroti pagal pacientą, šeimą pagal šeimą, kontrolę pagal kontrolę. Tai yra tyrimo dalis, kurios jokia technologija negali apeiti. Tai lėčiausia dalis. Bet jei įdėsite pastangų, tai gausite konkrečių genų polimorfizmus [specifinius genų variantus], kurie yra ne „gali būti“, ne „gali būti“, ne „mes tikime“, bet yra kliniškai. susijusi su liga.

Nepaisant optimizmo, populiacijos genomikos bumas gali įklimpti į du skirtingus ginčus – vieną etinį, kitą mokslinį. Etikos diskusijos įsiplieskė prieš trejus metus, kai buvęs Harvardo universiteto neurologijos profesorius Kari Stefanssonas surinko 12 milijonų dolerių rizikos kapitalo ir grįžo į gimtąją Islandiją pradėti deCODE genetikos, svajodamas išgauti Islandijos DNR ligas sukeliantiems genams.

Stefanssonui Islandijos populiacija yra neprilygstamas genetinis išteklius. Beveik visi 280 000 gyventojų yra kilę iš vikingų, kurie išsilaipino IX amžiaus pabaigoje. Ir ši inbred populiacija turi puikius medicininius įrašus, pradedant 1915 m. Dėl to Islandija yra populiacija, kurioje rasti pagrindines ligas sukeliančius genus turėtų būti taip paprasta, kaip tai įmanoma. Iš tiesų, naujų vaistų potencialas yra toks didelis, kad 1998 m. vasarį deCODE pasirašė sandorį su Šveicarijos farmacijos milžine Roche, kurio vertė per penkerius metus gali būti 200 mln.

Tačiau ginčai kilo 1998 m. pavasarį, kai tūkstantmečio senumo Islandijos parlamentas ėmė svarstyti įstatymo projektą, suteikiantį deCODE teisę kurti nacionalinę visų Islandijos gyventojų sveikatos įrašų duomenų bazę. Įstatymo projektas suteikė deCODE 12 metų išskirtinę licenciją valdyti duomenų bazę ir parduoti prieigą trečiosioms šalims, įskaitant visus kitus mokslininkus, kurie galbūt norės naudoti įrašus.

Įstatymo projektas buvo iškeltas Islandijos bendruomenei kaip žaibas iš giedro dangaus, sako Einaras Arnasonas, populiacijos genetikas ir evoliucijos biologas iš Islandijos universiteto. Arnasonas taip pat yra Islandijos mokslo ir medicinos etikos asociacijos „Mannvernd“, kuri buvo įkurta siekiant nepritarti įstatymo projektui, pirmininko pavaduotojas. Nors įstatymą Islandijos parlamentas priėmė 1998 m. gruodį, „Mannvernd“ ginčija savo konstituciškumą ir į savo sąjungininkus laiko Islandijos medikų asociaciją bei didelę dalį šalies gydytojų.

DeCODE kritikai užpuolė ją keliais etikos frontais, apkaltindami Islandijos visuomenės klaidinimu; žaidžia dėl Islandijos patriotizmo ir nacionalinių savanaudiškų interesų, kai įmonė yra įtraukta į Delaverą ir remia beveik vien tik JAV investuotojai; ir, kaip New York Times rašė Harvardo universiteto genetikas Richardas Lewontinas, visos populiacijos sveikatos ir genetinės būklės pavertimas vienos įmonės pelno įrankiu.

Konkreti kritika yra trejopa: pirma, kad deCODE turės išimtines teises į sveikatos įrašų duomenų bazės duomenis, o kiti mokslininkai, net ir Islandijos, turės nusipirkti; antra, kad įmonė gali nesugebėti tinkamai apsaugoti asmenų, kurių įrašai patenka į duomenų bazę, privatumo; ir trečia, labiausiai prieštaringa, kad deCODE duomenų bazė veikia remiantis numanomu sutikimu, o ne informuotu sutikimu. Kitaip tariant, užuot iš anksto klaususi asmenų, ar jie norėtų dalyvauti, deCODE turi teisę į visų asmenų, kurie neatsisako užpildyti formą ir išsiųsti ją atitinkamoms institucijoms, įrašus.

Dėl „DeCODE“ imbrogliono etikos problema beveik vien tapo pagrindiniu akcentu besiformuojančioje populiacijos genomikos srityje. Kaip pažymi medicinos etikai, tokie kaip Stanfordo teisės profesorius Henry Greely, genetikos tyrimai išaugo kartu su šeimos tyrimais, kuriuose dalyvaujančios šeimos turi akivaizdžią paskatą dalyvauti. Jie nori rasti kuo padėti sau, savo vaikams, anūkams, sako jis. Jie nesijaudina dėl to, kas uždirba pinigus, ir jie užmezga tikrai artimus ryšius su genetikais. Dabar, kai tyrimai krypsta į visas populiacijas, sako Greely, tyrėjai neturi jokio kontakto su niekuo, išskyrus vienetus ir nulius arba galbūt šiek tiek išskirtos DNR. Tokie klausimai, kaip, ar dalyviams turėtų būti pranešama apie išvadas, tiesiogiai susijusias su jų pačių sveikata, ir net ar jie turėtų gauti finansinės naudos, turi būti kruopščiai išspręsti iš anksto.

Jei nieko daugiau, dėl tebesitęsiančių deCODE ginčų kiti populiacijos genomikos veikėjai trimituoja savo etikos politiką ir kuo jos skiriasi nuo deCODE. Pavyzdžiui, „UmanGenomics“ buvo įkurta 1999 m., siekdama parduoti genetinę informaciją iš 15 metų senumo biologinių mėginių banko, paimtų iš didžiosios dalies Vterboteno grafystės šiaurinėje Švedijoje gyventojų. Sune Rosell, buvusi Karolinska instituto farmakologė ir dabar UmanGenomics prezidentė, paaiškina, kad į pastangas įtraukiami trys informuoto sutikimo lygiai: nuo individualaus lygio (prieš kas nors dovanojant kraujo mėginius pasirašoma informuoto sutikimo forma) iki visuomenės lygmens (visi projektus turi patvirtinti regioninė etikos taryba) ir bendruomenės lygiu (įmonės valdyboje yra apskrities atstovai). Be to, sako Rosellas, nors įmonė yra privati, 51 procentą akcijų valdo apskritis ir vietinis Umea universitetas.

Didžiojoje Britanijoje Wellcome Trust ir vyriausybinė medicinos tyrimų taryba planuoja sukurti JK gyventojų biomedicinos kolekciją, kad susietų DNR mėginius, medicininius įrašus ir gyvenimo būdo duomenis iš 500 000 savanorių. Projektas patvirtintas finansuoti, tačiau kol kas tai vienintelis reikšmingas darbas, sako projekto vadovas Tomas Meade'as, vadovaujantis ir Medicinos tyrimų tarybos epidemiologijos ir medicininės priežiūros skyriui, sulaukęs daug viešųjų konsultacijų visais nuraminančiais klausimais. apie konfidencialumą ir informuoto sutikimo gavimą. Ir užtikrinti, kad žmonės suprastų, kas tai yra.

Jungtinėse Valstijose visuomenės opozicija jau sužlugdė bent vieną projektą. Bostono universitetas, vykdantis garsųjį Framingham Heart Study, neseniai įkūrė privačią įmonę Framingham Genomic Medicine. matyti Medicinos įrašai, Inc ., TR 2000 m. liepos / rugpjūčio mėn ); planas buvo sukurti duomenų bazę, susiejančią 52 metų kruopščiai išsamius medicininius įrašus iš Framingham Heart Study su genotipo duomenimis, kuriuos Framingamo mokslininkai pradėjo rinkti devintojo dešimtmečio pabaigoje. Tada bendrovė tikėjosi suteikti prieigą prie duomenų bazės kaip šaltinio farmacijos įmonėms ir kitiems mokslininkams. Tačiau 2000 m. gruodį universitetas nusprendė sunaikinti įmonę, kai ji negalėjo padaryti pažangos etikos klausimais, ypač dėl to, kad tyrimą dešimtmečius finansavo federalinė vyriausybė, o akademikai visada turėjo prieigą prie informaciją nemokamai.

Be sudėtingų etinių klausimų, mokslinis ginčas yra tiesioginis: optimistų ir pesimistų debatai, o didžioji bendruomenės dalis patenka kažkur tarp jų. Pesimistai teigia, kad genetinis lėtinių ligų pobūdis – astma, širdies ligos ar diabetas – greičiausiai nėra pakankamai paprastas, kad asociacijos tyrimai galėtų išsiaiškinti. Ir jei genų skaičius yra didelis, o kiekvieno geno poveikis mažas, arba jei keli genai suteikia panašių bruožų, tarkime, atsparumą širdies ligoms ar vėžiui, tada tikėtina, kad tyrimai bus mažai realūs arba nieko nebus, arba bent jau nieko tikro ir naudingo.

Kita vertus, optimistai lažinasi, kad du ar trys ar saujelė genų vaidina pakankamai didelį vaidmenį sergant daugeliu lėtinių ligų, kad juos būtų galima rasti atliekant tyrimus. Tačiau net optimistai pripažįsta, kad populiacijos tyrimais siekiant surasti ligas sukeliančius genus, genų, atsakingų už jautrumą bet kuriai įprastai ligai, skaičius turi būti palyginti mažas. (Nors ten, kur yra tik vienas, iki šiol atliktos šeimos studijos turėjo jį atkasti.) Klausimas, kiek daugiau nei vienas. Tarp vieno ir begalybės yra daug erdvės, sako Stanfordo Rischas.

Ir kuo toliau nuo vieno atsakymas, tuo mažiau sėkmingi bus šie asociacijų tyrimai. Kaip pabrėžia Risch, vienintelis būdas išsiaiškinti, kuri pusė yra teisi, yra atlikti mokslinius tyrimus, kurios genomikos bendrovės lažinasi. Nežinau, ką dar galime padaryti, kalbant apie žmogaus genetiką, kad pabandytume rasti įprastų ligų genus, sako Risch. Daugelis žmonių mano, kad šios ligos turi genetinį komponentą. Jei paaiškės, kad genų yra per daug, o poveikis per kuklus, tai jį nužudys. Tačiau šiuo metu nėra jokio būdo žinoti ir nematau jokios priežasties nebūti optimistiškam. Tai visiškai nepasiteisino, ne pagal fantaziją.