211service.com
Paciento mirtis nesulėtins jau paruoštų imuninių ląstelių, skirtų vėžiui gydyti, tyrimų
Taikant šį metodą būtų galima greičiau už mažesnę kainą gydyti pacientus, kuriems jų labai reikia, tačiau kyla klausimų dėl saugumo. 2017 m. rugsėjo 8 d
Vaizdas suteiktas Cellectis
Proveržio terapija, kuri naudoja genetiškai pakeistas imunines ląsteles dažnai mirtinam vaikų kraujo vėžio tipui gydyti, rugpjūtį įveikė svarbų etapą, kai JAV maisto ir vaistų administracija jį patvirtino. Labai individualizuotas gydymas, vadinamas CAR-T terapija, naudoja paties paciento imunines ląsteles ir užtrunka maždaug tris savaites – du veiksniai lemia 475 000 USD kainą.
Panašūs gydymo būdai yra ruošiami, tačiau dėl išlaidų ir laiko, reikalingo kiekvienai dozei pagaminti, šie gyvybę gelbstintys gydymo būdai gali būti nepasiekiami pacientams, kuriems jų labai reikia. Siekdamos išspręsti šias problemas, akademinės ir komercinės laboratorijos jau kuria naujesnį metodą, pagal kurį vietoj paciento naudojamos imuninės ląstelės iš sveiko donoro. Idėja yra ta, kad šie gydymo būdai galėtų būti gaminami dideliais kiekiais ir būtų lengvai prieinami, kai pacientui jų reikia. Ir vienas donoro mėginys hipotetiškai gali sudaryti keliolika ar net šimtus dozių.
Tai labai patraukli koncepcija, sako Bruce'as Levine'as, Pensilvanijos universiteto Perelmano medicinos mokyklos vėžio genų terapijos profesorius, padėjęs sukurti CAR-T ląsteles. Akivaizdu, kad yra pacientų, kuriems reikia pagalbos, iš kurių negalime sukurti tinkamų ląstelių.
Šios terapijos, pavadintos paruoštomis imuninėmis ląstelėmis, turi savo problemų. FDA šią savaitę po 78 metų paciento mirties sustabdė du klinikinius terapijos, sukurtos prancūzų biotechnologijų įmonės Cellectis, tyrimus. Bendrovė vis dar tiria mirtį, o generalinis direktorius André Choulika sako, kad nesėkmė jo neatgraso. Tačiau tragedija pabrėžia, kad šios terapijos dar nėra paruoštos geriausiu laiku, nepaisant galimos jų naudos, palyginti su personalizuotomis CAR-T terapijomis.
Individualizuotos CAR-T terapijos, kaip ir Novartis parduodamos, kurias patvirtino FDA, yra gaminamos naudojant paties paciento T ląsteles, tam tikros rūšies imunines ląsteles. Paciento T ląstelės pašalinamos ir genetiškai pakeičiamos, kad jose būtų naujas genas, koduojantis baltymą, žinomą kaip chimerinis antigeno receptorius arba CAR. Šis baltymas nurodo paciento T ląstelėms ieškoti ir nužudyti vėžines ląsteles, kurių paviršiuje yra specifinis žymeklis. Tada modifikuotos ląstelės suleidžiamos atgal į pacientą (žr. 10 Breakthrough Technologies 2016: Immune Engineering).
Terapija priklauso nuo to, kad pacientas jau turi pakankamai imuninių ląstelių, su kuriomis galėtų dirbti, bet tai ne visiems vėžiu sergantiems pacientams. Ankstesnis gydymas chemoterapija gali išeikvoti šias ląsteles. Kai kurių pacientų ląstelės gali būti nepakankamai sveikos procedūrai, o kūdikių organizme dar nėra pakankamai imuninių ląstelių.
Net kai mokslininkai sugeba iš pacientų išgauti pakankamai ląstelių, gamybos procesas ne visada veikia. Savaites trunkantis laukimo laikas taip pat reiškia, kad pacientai, sergantys greitai progresuojančiu vėžiu, gali mirti dar nespėję gydytis. Remiantis duomenimis, kuriuos bendrovė pateikė per liepos mėnesį vykusį FDA posėdį, dviejuose Novartis klinikiniuose tyrimuose, skirtuose patvirtintam vaistui Kymriah, iš viso buvo įtraukti 123 pacientai, tačiau 10 pacientų mirė prieš jiems pradėdami gydymą. Dar devyniems pacientams mokslininkai negalėjo sukurti terapijos.
Isaacas Ciechanoveris, bendrovės „Atara Biotherapeutics“, kuriančios neparduotą imuninių ląstelių terapiją nuo vėžio, generalinis direktorius ir prezidentas, sako, kad ląstelių turėjimas po ranka yra pranašumas labai sergantiems pacientams. Nežinai, koks pacientas įeis pro duris, sako jis. Labai svarbu, kad pacientai galėtų per kelias dienas gauti daugybę ląstelių.
Žmogaus T ląstelė iš sveiko donoro imuninės sistemos.
Cellectis mano, kad gali gydyti šiuos pacientus savo paruoštomis arba universaliomis T ląstelėmis. Jo gamybos procesas yra panašus į tradicinius CAR-T gydymo būdus, išskyrus tai, kad bendrovė naudoja donorines ląsteles ir prideda papildomą žingsnį, kai ląstelės modifikuojamos už kūno ribų. Bendrovė naudoja genų redagavimo metodą, vadinamą TALEN, kad pašalintų receptorių, kurį T ląstelės paprastai naudoja invazinėms molekulėms aptikti.
Choulika sako, kad tai būtina, nes jūs negalite tiesiog suleisti kažkieno ląstelių kitam asmeniui. Paaukotos imuninės ląstelės gali atpažinti organizmo ląsteles kaip svetimas ir jas pulti. Paprastai T ląstelė turi atlikti tyrimą dėl bet kokio įsibrovimo iš išorės, sako jis. Tikimasi, kad pašalinus tą T ląstelių receptorių, donoro ląstelės nepradės puolimo prieš recipiento ląsteles, o tai kelia didelį susirūpinimą, kai naudojamas gydymas.
Taip neatsitiko su pacientu, kuris mirė Cellectis tyrime, tačiau jam išsivystė kiti sunkūs šalutiniai poveikiai, anksčiau pastebėti CAR-T tyrimuose. Panašų, bet ne tokį stiprų šalutinį poveikį patyrė ir vienintelė iki šiol gydyta pacientė, 58 metų moteris.
Tai tragedija, kad šis pacientas mirė, bet iš tikrųjų tai rodo, kad gydymas gali būti sėkmingas, sako Levine'as. Jei to nebūtų, šios reakcijos nebūtų.
FDA sustabdė tyrimus, o Choulika sako dar nežinantis, kada jie galės būti atnaujinti, tačiau jis teigia, kad bendrovė tiria paciento mirties priežastį. Vienas iš galimų paaiškinimų yra tai, kad sveikų pacientų T ląstelės gali būti stipresnės nei sergančių pacientų, sako jis.
Saugumo stebėjimo taryba rekomendavo sumažinti dozę, kuri jau buvo mažesnė nei suma, nurodyta individualizuotų CAR-T tyrimų metu. Išsiaiškinti tinkamą pacientams skirtų ląstelių dozę bus pagrindinė kliūtis mokslininkams, kuriantiems šias terapijas.
Tuo tarpu kitos grupės taiko skirtingus metodus. „Novartis“ susidomėjo jau paruoštomis terapijomis, o „Kite Pharma“, kurią Gilead neseniai įsigijo už 11,9 mlrd. USD, siekia šios idėjos.
San Diege įsikūrusi Fate Therapeutics bendradarbiauja su Micheliu Sadelainu Memorial Sloan Kettering Cancer Center, kad sukurtų CAR-T ląsteles, gautas iš indukuotų pluripotentinių kamieninių ląstelių – ląstelių, gautų iš kraujo ar odos, kurios perprogramuojamos į embrioną panašią būseną. . Šios kamieninės ląstelės turi galimybę virsti bet kokio tipo specializuotomis ląstelėmis organizme, įskaitant imunines ląsteles. „Fate Therapeutics“ generalinis direktorius Scottas Wolchko sako, kad idėja yra iš vienos kamieninių ląstelių linijos išauginti sveikas T ląsteles, kurias vėliau būtų galima klonuoti ir prireikus išplėsti.
Tačiau iš kamieninių ląstelių gautos imuninės ląstelės gali būti atliktos kelerius metus nuo klinikinių tyrimų. Indukuotos pluripotentinės kamieninės ląstelės gali sukelti navikus, todėl su žmonėmis buvo atliktas tik ribotas šių gydymo būdų tyrimas. FDA dar nepatvirtino kamieninių ląstelių terapijos.
Dar vienas požiūris, kuris pereina į klinikinius tyrimus, netrukus naudoja kitokio tipo imunines ląsteles, žinomas kaip natūralios žudikės. Katy Rezvani, MD Andersono vėžio centro kamieninių ląstelių transplantacijos ir ląstelių terapijos profesorė, išskiria šias ląsteles iš donoro virkštelės kraujo ir konstruoja, kad jos veiktų kaip CAR-T ląstelės, kovodamos su vėžiu. Ji sako, kad šis metodas gali būti daug pigesnis nei individualizuotos CAR-T terapijos.
Tikiuosi, kad iš vieno įrenginio galėsime pagaminti kelis gaminius ir galėtume juos užšaldyti, kad galėtume turėti tuos, kurie pasiruošę vykti pas pacientus“, – sako Rezvani.
Tačiau kol šios naujos terapijos nebus išbandytos su daugiau pacientų, mokslininkai dar nežino, ar jie veiks taip pat, kaip individualizuotos CAR-T terapijos.