Naujoji medicinos įrankių rinkinys

Viename iš daugybės Pietų San Francisko verslo parkų esančio pastato antrame aukšte nauja biotechnologijų įmonė įkūrė parduotuvę. Sienos padengtos šviežiu baltų dažų sluoksniu, o stalviršiai yra blizgūs ir pliki. Plytelių grindys vis dar blizgios, o brangi nauja ląstelių rūšiavimo mašina stovi nepaliesta pakrovimo aikštelėje apačioje.

Naujasis pastato gyventojas „iZumi Bio“ siekia tokios pat naujos ir daug žadančios technologijos, kaip ir pati laboratorija – technologijos, kuri juda greičiau, nei įmonė gali užpildyti tuščią erdvę. Jis sukasi aplink indukuotas pluripotentines kamienines (iPS) ląsteles: suaugusias ląsteles, genetiškai perprogramuotas veikti kaip embrioninės kamieninės ląstelės, kurios gali virsti beveik bet kokio tipo ląstelėmis žmogaus kūne.

Ši istorija buvo mūsų 2009 m. liepos mėn. numerio dalis

• Žr. likusią numerio dalį
• Prenumeruoti

Mokslininkai apie medicininį kamieninių ląstelių pažadą kalba jau daugiau nei dešimtmetį, net prieš sėkmingai išskiriant žmogaus embrionines kamienines ląsteles 1998 m. Daugiausia visuomenės dėmesio buvo skirta jų regeneracinei galiai: kadangi kamieninės ląstelės gali atsinaujinti ir išsiskirti į specializuotų ląstelių tipų, jie gali būti naudojami pakaitiniams organams kurti, nugaros smegenų pažeidimams gydyti arba pažeistam smegenų audiniui atkurti. Tačiau mokslinių tyrimų pasaulis taip pat siekė kito, dar platesnio tikslo: naudojant įvairiomis ligomis sergančių pacientų ląsteles gauti pluripotentines kamienines ląsteles, kurios gali sukelti ne tik specializuotas ląsteles konkrečiame organe ar audinyje, bet ir praktiškai bet kurią ląstelę. tipo. Šios ląstelės galėtų būti naudojamos kuriant laboratorinius ligos modelius. Pavyzdžiui, Parkinsono liga sergančio paciento ląstelė gali būti paversta neuronu, kuris parodytų progresuojančius molekulinius pokyčius, susijusius su neurodegeneraciniu sutrikimu. Šio tipo įrankis galėtų neregėtu tikslumu užfiksuoti detales apie žmonių ligas ir galėtų pakeisti tyrėjų naujų gydymo būdų paiešką.

Žmonių ligų tyrimas laboratorijoje yra nepaprastai sudėtinga užduotis. Pavyzdžiui, sunku gauti smegenų audinio iš gyvo Alzheimerio liga sergančio paciento ir neįmanoma ištirti, kaip šis audinys keičiasi ligai progresuojant. Gyvūnų modeliai gali pateikti tik apytikslius žmogaus ligos apytikslius duomenis, geriausiu atveju užfiksuodami kelis jos simptomus ar priežastis. Tačiau iPS ląstelės galėtų pateikti daug išsamesnį vaizdą. Kadangi kiekviena ląstelių linija yra iš žmogaus paciento, ląstelės atspindi sudėtingą veiksnių, lėmusių paciento ligą, rinkinį: genetines mutacijas, aplinkos istorijos poveikį. Ir kadangi šios ląstelės gali būti skatinamos išsivystyti į įvairius audinių tipus, mokslininkai gali stebėti, kaip liga vystosi Petri lėkštelėje. Jie gali stebėti, pavyzdžiui, subtilius molekulinius pokyčius, vykstančius Alzheimerio liga sergančio paciento neuronuose dar gerokai anksčiau, nei smegenyse pasimato įspėjamieji ligos požymiai, pavyzdžiui, amiloidinės plokštelės. Tai skirtumas tarp bandymo surinkti lėktuvo katastrofos detales iš nuolaužų nuotraukų ir žiūrėti katastrofos vaizdo įrašą iš visų kampų, su galimybe sustoti, priartinti ir atsukti atgal.

Pastarieji dveji metai buvo tik revoliucija, sako Johnas Dimosas, iZumi vyresnysis mokslininkas. Prieš dvejus metus šios ląstelės iš tikrųjų neegzistavo. Visa tai yra visiškai nauja technologija, kuri atveria potencialą visiškai naujam mokslui. Bendrovė planuoja išnaudoti šį potencialą kurdama iPS ląstelių banką iš pacientų, sergančių įvairiomis ligomis, ir panaudodama ląsteles kandidatų į vaistų kūrimą atrankai.

Tūkstančiai kitų laboratorijų taip pat naudojasi galimybe panaudoti iPS ląsteles – ar kurti naujus ligos modelius, tirti audinių vystymąsi ar net išsiaiškinti, kaip sukurti audinį transplantacijai. Biologai teigia, kad laukas yra įkrautas tokia energija, kurios nematė netrukus po to, kai buvo atrasta DNR struktūra. Tai tikrai retas reiškinys biologinių tyrimų bendruomenėje, sako Sheng Ding, chemikas iš Scripps tyrimų instituto La Jolla, Kalifornijoje. Tai sensacija, tikrai. Visi, daugiau ar mažiau, stengiasi naudoti iPS ląstelių technologiją savo specifiniams tyrimams.

Kamieninės ląstelės 2.0
Mokslininkai dešimtmečius ieško būdų, kaip tiesiogiai perprogramuoti suaugusiųjų ląsteles. Šią medžioklę pastūmėjo noras sukurti alternatyvą žmogaus embrioninėms kamieninėms ląstelėms, kurios yra kupinos techninių ir etinių problemų. Ląstelės paprastai gaunamos iš keturių ar penkių dienų embrionų, kurie kitu atveju būtų išmesti iš apvaisinimo in vitro klinikų (nors kartais embrionai buvo sukurti specialiai tyrimų tikslais). Naudojant šią techniką sukurti tvirtą ląstelių liniją yra sudėtinga ir labai neefektyvu. Ne tik pačius embrionus sunku gauti, bet ir ląstelės yra subtilios ir sunkiai auga.

Kitas metodas, žmogaus terapinis klonavimas, yra dar prieštaringesnis ir sudėtingas tiek techniškai, tiek praktiškai. Mokslininkai perkelia suaugusio žmogaus ląstelės branduolį į tuščiavidurį neapvaisintos kiaušialąstės apvalkalą, kuris vėliau gali išsivystyti į embrioną ir gauti kamienines ląsteles, kurios yra genetiniai suaugusiųjų ląstelių klonai. Tačiau žmogaus kiaušialąsčių trūkumas tyrimams pasirodė esąs didžiulė kliūtis, o mokslininkai dar nesukūrė klonuotų žmogaus ląstelių linijų.

Tačiau prieš trejus metus Shinya Yamanaka iš Kioto universiteto Japonijoje sugalvojo, kaip sugrąžinti suaugusių pelių ląsteles į embrioną panašią būseną procese, kuriame niekada nebuvo naudojamas tikrasis embrionas. Jis išsiaiškino, kad naudojant virusą tik keturių specifinių baltymų genams pristatyti į suaugusios ląstelės branduolį, ji gali diferencijuotis į daugybę ląstelių tipų, kaip ir iš embrionų gautoms kamieninėms ląstelėms. Atrodo, kad tie baltymai, kurie paprastai randami besivystančiose embrionuose, įjungia ir išjungia kitus genus pagal modelį, būdingą embrioninėms, o ne suaugusioms ląstelėms. Praėjus metams po Yamanakos atradimo, jo grupė ir dar du kiti pranešė, kad gali paskatinti žmogaus ląsteles daryti tą patį.

Būdama gydytoja ir rizikos kapitalistė, atidžiai sekanti kamieninių ląstelių tyrimus, Beth Seidenberg beveik iš karto pamatė potencialą. Seidenbergas, Kleiner Perkins Caufield ir Byers partneris, kartu su kita rizikos kapitalo įmone „Highland Capital Partners“ 2007 m. įkūrė „iZumi“, finansuodamas bendrovę 20 mln. Po 20 farmacijos tyrimų metų Seidenbergas turėjo daug laiko galvoti apie tai, ką pramonė daro gerai, o kur – negerai. Ji sako, kad mane labai sužavėjo mintis pradėti nuo paciento, kuris sirgo liga, ir dirbti atgal, o tai yra visiškai priešinga tam, kaip šiandien siekiame naujų ligų gydymo būdų.

Siekdamas parodyti, kokį vaidmenį iPS ląstelės gali atlikti ieškant vaistų, Johnas Dimosas atkreipia dėmesį į amiotrofinę šoninę sklerozę (ALS), neurodegeneracinę ligą, kurią jis tyrinėjo daugelį metų. Apie 2 procentus visų atvejų yra žinoma genetinė priežastis – geno, vadinamo SOD1, mutacija. Beveik visas darbas su gyvūnų modeliais buvo sutelktas į šią retą ligos formą, nes mokslininkai žino, kaip naudoti geną, kad jį suaktyvintų pelėms. Tačiau naudojant naują technologiją, mokslininkai gali naudoti odos biopsiją, kad sukurtų pluripotentines kamienines ląsteles iš bet kurio paciento, sergančio ALS. Genetika ir kiti galimi ligos veiksniai yra užfiksuoti ląstelėse, net jei niekas tiksliai nežino, kas tai yra. Tas pats pasakytina apie Alzheimerio ligą, diabetą, autizmą, širdies ligas ir daugybę kitų ligų, kurių sudėtingą kilmę sunku nustatyti.

Dirbdamas Harvarde, Dimosas sukūrė ląstelinį ALS modelį, leidžiantį pirmą kartą ištirti neurodegeneracinę ligą už gyvūno ribų. Jis ir jo kolegos surinko odos ląsteles iš 82 metų moters, sergančios ALS, perprogramavo jas į iPS ląsteles ir nukreipė ląsteles diferencijuotis į motorinius neuronus, kurie buvo genetiškai identiški donoro defektinėms ląstelėms. Tai buvo pirmasis dokumentas, parodantis, kad galite naudoti kamienines ląsteles, kad pamatytumėte ligos patologiją Petri lėkštelėje, sako Douglasas Meltonas, Harvardo kamieninių ląstelių instituto direktorius. Tai reiškia, kad dabar galite tirti ligas Petri lėkštelėse, o ne žmonių. Tai didžiulis.

Kadangi iPS ląstelės yra gautos iš žmonių, turinčių dokumentuotą ligos istoriją, jas lydi daugybė anksčiau neprieinamos informacijos. Iš jų ligos istorijos galite matyti ligos progresavimą, kaip jie reagavo į skirtingus vaistus, kokius simptomus jie patyrė ir kada, sako Dimosas. Tam tikri vaistai gali būti daugiau ar mažiau veiksmingi, priklausomai nuo paciento genetinės sudėties; Pavyzdžiui, kai kurie žmonės gerai reaguoja į vaistus nuo krūties vėžio taksolio, o kiti gali visiškai nereaguoti. Jei mokslininkai žinotų, kad tam tikri vaistai veikė tam tikrus žmones arba, atvirkščiai, sukėlė jiems sunkų šalutinį poveikį, jie galėtų panaudoti savo ląsteles, kad išsiaiškintų, kodėl taip yra, ir panaudotų šią informaciją kurdami geresnius gydymo būdus.

Iki šiol Harvardo kamieninių ląstelių instituto mokslininkai ir jų kolegos naudojo iPS ląstelių technologiją, kad sukurtų daugiau nei 20 konkrečiai ligai būdingų kamieninių ląstelių linijų, skirtų padėti jiems ištirti sąlygas, įskaitant Parkinsono ligą ir 1 tipo diabetą. Nors ši sritis vis dar yra ankstyvoje stadijoje, mokslininkai pradėjo matyti įrodymų, kad jie gali atkartoti tam tikrus žmonių ligų aspektus patiekale.

Pirmasis „iZumi“ tikslas yra sukurti savo perprogramuotų ląstelių banką. Iš pradžių bankas bus aprūpintas ląstelėmis, gautomis iš pacientų, sergančių įvairiomis neurodegeneracinėmis ligomis – ALS, stuburo raumenų atrofija ir Parkinsono liga, taip pat širdies ir kraujagyslių sistemos sutrikimu, vadinamu kalcifikuoto aortos vožtuvo liga, kurią jie tiria kartu su bendradarbiais Gladstone institutas Kalifornijos universitete, San Franciske. Sukurdami sudėtingas ląstelių sistemas, kuriose yra skirtingų kiekvienos ligos paveiktų ląstelių tipų, tokių kaip motoriniai neuronai ir skeleto raumenų ląstelės, jie gali tiksliai stebėti, kaip vystosi ALS ir kitos sąlygos.

Bendrovė nori kurti vaistus, daugiausia dėmesio skirdama neurodegeneracinių ligų gydymui. Ji taip pat bendradarbiaus su kitomis farmacijos įmonėmis ieškodama kitų ligų gydymo būdų. Manome, kad penktaisiais metais – iki 2012 m. – turėsime kurti savo patentuotus gydymo metodus, sako generalinis direktorius Johnas Walkeris.

Nelygus kelias
Jei iPS ląstelių mokslininkai ko nors išmoko iš embrioninių kamieninių ląstelių tyrimų sagos, tai tas potencialas ne visada virsta pelnu ar sėkme: nepaisant didžiulių embrioninių kamieninių ląstelių pažadų, verslo modelio kūrimas pagal jų terapinį naudojimą buvo iššūkis. Dalis kaltės gali būti suversta prezidentui George'ui W. Bushui. 2001 m., cituodamas etinius prieštaravimus ląstelių gavimo procesui, kuriuo sunaikinamas dienų senumo embrionas, jis apribojo federalinį šios technologijos mokslinių tyrimų finansavimą iki kelių jau egzistuojančių kamieninių ląstelių linijų. Nesutarimai, federalinių investicijų trūkumas ir tam tikras netikrumas, susijęs su pačiu mokslu, paskatino kai kuriuos tyrėjus nenorėti tirti embrioninių kamieninių ląstelių, o daugelis rizikos kapitalistų nesiryžo remti pastangų jas komercializuoti.

Barackas Obama įsakė panaikinti federalinio finansavimo apribojimus anksti būdamas prezidentu, tačiau jo pirmtako politika tikriausiai atidėjo šią sritį daugeliui metų. O embrioninės kamieninės ląstelės yra tokios sudėtingos ir nenuspėjamos, kad sukurti jomis pagrįstą gydymą buvo sunku net nepaisant finansavimo kliūčių. Tik šiais metais, praėjus daugiau nei dešimtmečiui po to, kai pirmą kartą buvo išskirtos žmogaus embrioninės kamieninės ląstelės, jos pagaliau pateks į klinikinius tyrimus. Pirmoji terapija, ūminio nugaros smegenų pažeidimo gydymo priemonė, sukurta biotechnologijų startuolio „Geron“, bus išbandyta vėliau šiais metais.

Tai savotiškas „gerų naujienų, blogų naujienų“ scenarijus, sako Danielis Omsteadas, Hambrecht and Quist Capital Management generalinis direktorius. Kiekvieną ketvirtį ar metus matote naujų įvykių, kurie jus labai jaudina ateitimi, bet labiau žvelgiate į tai, kad artimiausiu metu galėsite užsidirbti pinigų investicijoms į technologijas, kurios išgydys ligas. Jis dar nėra tikras, ar iPS-ląstelių technologija pasiteisins kamieninių ląstelių srityje, ir jo kolegos rizikos kapitalistai taip pat nėra tikras. Manau, kad daugelis kompanijų pasitrauks iš kamieninių ląstelių srities, bet nežinau, ar jos būtinai bus orientuotos į iPS ląsteles, sako Amiras Nashatas iš Polaris Venture Partners, finansavusią įmonę, iš dalies pagrįstą šia technologija ( žr. lentelę aukščiau ).

Kamienines ląsteles gali būti lengviau komercializuoti kaip vaistų kūrimo priemones, o tai sritis, kurioje naujoji technologija atrodo ypač perspektyvi. Tačiau iPS ląstelėse vis dar yra daug nežinomųjų: jos nėra taip gerai ištirtos kaip embrioninės kamieninės ląstelės, ir dar nėra jokio standarto, pagal kurį jas būtų galima išmatuoti. Tai yra viena iš priežasčių, kodėl niekas dar nenori teigti, kad iPS ląstelės pasens embrionines kamienines ląsteles; iš tiesų, iPS elementų nenuoseklumas šiuo metu yra vienas didžiausių mokslinių tyrimų kliūčių. Tyrėjai nelabai supranta, kodėl, bet net ir tos pačios partijos ląstelės gali elgtis labai skirtingai. Kai kurie lengvai virsta kitais audiniais; kai kurie yra užsispyrę. Ir sparčiai augantis iPS ląstelių gamybos metodų repertuaras didina kintamumą.

Tik prieš metus mokslininkai turėjo panaudoti virusą, kad įterptų keturis baltymus, reikalingus suaugusio žmogaus ląstelei paversti iPS ląstele. Virusas taip pat įterpė savo daleles į ląstelės genomą – invazija ne tik užkerta kelią terapiniam naudojimui, bet ir daro laboratorinius tyrimus daug mažiau patikimus. Naujesni metodai naudoja baltymus arba chemines medžiagas, o kai kuriuose metoduose vis dar naudojami virusai. Prieš pradėdami naudoti ląsteles, sukurtas visais šiais skirtingais būdais, mokslininkai turi ištirti ir dokumentuoti jų savybes. Ką tik baigėme pradinį 12 eilučių grupės apibūdinimą. Ir tada mes padarėme dar keletą, sako Jeanne Loring, Scripps regeneracinės medicinos centro direktorė. Taigi mes kenčiame nuo to paties, ką ir visi kiti. Kitaip tariant: o Dieve, mes turime daugiau eilučių, nei žinome, ką daryti.

Tačiau Harvardo Meltonas mano, kad šios problemos yra tik laikinos. Jis sako, kad visa tai bus išspręsta per trumpą laiką – maždaug per ateinančius metus. Po to gudrybė bus išsiaiškinti, kaip paskatinti ląsteles diferencijuoti norimais būdais. Kūne yra daugiau nei 200 skirtingų ląstelių rūšių, ir nors iPS ląstelės turi potencialus paversti bet kuriuo iš jų, iš tikrųjų priversti juos tai padaryti yra kita istorija. Kaip pasakyti ląstelei, kad ji taptų kasos beta ląstele? Kaip pasakyti, kad ji taptų keturių grūdų bazine ląstele arba motoriniu neuronu? jis sako. Mokslininkai jau išsiaiškino, kaip sukurti kai kuriuos neuronus ir kraujo ląsteles. Tačiau jie dar negali efektyviai gaminti tokių svarbių tipų kaip kasos beta ląstelės, insulino gamintojai, kurie sunaikinami sergant diabetu. Vis dėlto, sako Meltonas, artėjame.

Nors atrodo, kad tai toli, mokslininkai vis dar mano, kad iPS ląstelių technologija vieną dieną gali būti panaudota gydymui. Trumpalaikė iPS ląstelių vertė yra ligų modeliavimas, kelio identifikavimas ir vaistų patikra bei kūrimas, sako George'as Daley, kamieninių ląstelių biologas iš Harvardo universiteto ir Bostono vaikų ligoninės. Bet aš neprarandu vilties, kad sukursime ląsteles, kurios turės terapinės reikšmės.

Tačiau kol kas „iZumi“ ir kitos bendrovės daug dėmesio skiria tam, kas, jų manymu, bus greičiausias iPS ląstelių panaudojimas: kaip priemonė suprasti kai kurias pražūtingiausias ligas ir rasti geresnių būdų joms gydyti. Jie tikisi, kad naujoji technologija iš esmės pakeis pasikartojantį, vienos temos variantų požiūrį į vaistų kūrimą, kuris pastaraisiais metais trukdė farmacijos pažangai. Jo padaryti atradimai vieną dieną gali paversti mediciną kažkuo, ką mes tik pradedame įsivaizduoti.

Lauren Gravitz yra laisvai samdoma rašytoja, gyvenanti Los Andžele, Kalifornijoje.

paslėpti