211service.com
Naujas (senas) būdas kovoti su vėžiu
Matthew Vander Heiden padėjo atgaivinti pamirštą, bet labai svarbų vėžio metabolizmo tyrimą. 2018 m. vasario 21 d
buck squibb
Vieną praėjusių metų spalio dieną MIT biologijos profesorius Matthew Vander Heidenas pasirodė vienais iš savo firminių languotų marškinių ir dėstė vėžio biologijos bakalauro kursą. Kaip įprasta, paskaitą jis papildė klausimais, šešias slankiojančias lentas užpildydamas rodyklėmis, nubrėžiančiomis ląstelių kelius; jis turėjo ištrinti lenteles įpusėjus pamokai, kad atsirastų vietos daugiau užrašų. Tačiau tai, kas galėjo atrodyti kaip eilinė paskaita, vienu požiūriu buvo toli gražu ne įprasta: nors Vander Heidenas aiškino kai kuriuos esminius navikų augimo aspektus, daugumos to, ką jis mokė savo studentams, nebūtų buvę beveik kiekviename įvadiniame kurse. apie vėžio biologiją prieš dešimtmetį. Mokslas, apie kurį Vanderis Heidenas diskutavo tą popietę, buvo kažkada prarastas, bet neseniai iš naujo atrastas skyrius vėžio tyrimų istorijoje.
Pamokoje jis nepaminėjo, kad sugrąžindamas jį suvaidino tokį pat svarbų vaidmenį kaip ir bet kuris kitas.
Tame prarastame skyriuje dėmesys sutelkiamas į medžiagų apykaitą ir tai, kaip vėžys naudoja maistines medžiagas energijai gauti ir kaip naujų vėžio ląstelių statybinius blokus. Prasidėjo XX a. 20-ųjų pradžioje atradus, kad dauguma vėžinių susirgimų prisipildo gliukozės, o vėliau ją naudoja neįprastu būdu. Nors normalios ląstelės paprastai skaido gliukozę degindamos ją deguonimi, vėžinės ląstelės didžiąją dalį energijos išgauna fermentacijos būdu – iš esmės tą patį procesą, kurį mikroorganizmai naudoja gamindami jogurtą, alų ir kitus maisto produktus. Iš tiesų, XX amžiaus pradžios tyrinėtojai pastebėjo, kad vėžio ląstelės elgiasi labiau kaip mielės nei gyvūno ląstelės. Tačiau nors tai trumpam taps pagrindine vėžio tyrimų mokykla, septintajame dešimtmetyje medžiagų apykaita nutrūko, kai mokslininkai atkreipė dėmesį į tai, kaip vėžį sukeliantys genai signalizuoja ląstelėms dalytis.
Vėžio medžiagų apykaitos tyrimai atrodė mirę, kol Vander Heiden padėjo pradėti jo atgimimą maždaug prieš du dešimtmečius. Šiandien tai viena karščiausių lauko sričių, kur rengiamos konferencijos, žurnalai ir daug žadančios naujos terapijos. Ir tai iš esmės pakeitė daugelio mokslininkų supratimą apie vėžį ir jo kilmę.
Kuklus revoliucionierius
Metabolizmo, kaip tyrimų srities, žlugimas XX amžiaus pabaigoje iš esmės buvo madingo mokslo atspindys. Nepadėjo tai, kad Otto Warburgas, vokiečių mokslininkas, atradęs neįprastą vėžio ląstelių metabolizmą, buvo toks arogantiškas, kad didžioji dalis mokslo bendruomenės jo nemėgo. Taigi tikriausiai gerai, kad Vanderis Heidenas, žemiškas tipas, kuris, kaip žinoma, menkina savo vaidmenį moksliniuose darbuose, kad studentai ir podoktoriai būtų atsiskaityti už pirmąjį autorių, buvo toks svarbus medžiagų apykaitos atgimimui.
45 metų Vanderis Heidenas užaugo Port Vašingtone, Viskonsino valstijoje, mažame miestelyje prie Mičigano ežero, kadaise garsėjusiame vejapjovių gamyklomis, ir pateisina visus savo kilmės stereotipus. Vidurio vakarų jausmus jis nešiojasi visur, kur tik eina, sako jo žmona Brooke Bevis, biologė ir Vanderio Heideno laboratorijos operacijų vadovė MIT Kocho integruotųjų vėžio tyrimų institute. Pagaliau vos prieš kelerius metus priverčiau jį atsisakyti savo senojo 1995-ųjų „Honda Civic“.
Kai Vander Heiden įstojo į Čikagos universitetą 1990 m., medicina jau buvo jo galvoje. Jo jaunesnysis brolis vaikystėje sirgo retu kraujo sutrikimu, o Vanderis Heidenas didžiąją dalį savo vaikystės praleido gulėdamas po vaikų ligonines. Tačiau jis beveik negalvojo tapti akademiniu mokslininku, kol Čikagos universiteto biologijos laboratorijoje pradėjo dirbti ir studijuoti plaudamas įrangą. Darbas nebuvo žavingas, tačiau buvo privalumas: laboratorijos absolventai leido Vander Heiden jiems priimti sprendimus ir parodyti jam, kaip jie atliko savo eksperimentus.
Baigęs studijas, jis įstojo į Čikagos MD-PhD programą ir pateko į Craig B. Thompson laboratoriją. Šiandien Thompsonas yra „Memorial Sloan Kettering Cancer Center“ prezidentas ir generalinis direktorius, tačiau tuo metu jis studijavo imunologiją ir tyrinėjo, kaip organizmas pašalino daugybę imuninių ląstelių, kai jų nebereikėjo.
Kai Vanderis Heidenas 1996 m. atvyko į Thompsono laboratoriją, dalis paaiškinimo jau buvo suprantama. Tos ląstelės paprasčiausiai nusižudytų – procesas, žinomas kaip apoptozė. Taip pat buvo žinoma, kad baltymų šeima, pavadinta Bcl-2, gali sustabdyti ląsteles nuo savižudybės, ir kad jie tai padarė dėl savo poveikio mitochondrijoms, mažytėms organelėms, žinomoms kaip ląstelės jėgainės dėl savo vaidmens energijos gamyboje.
Vander Heiden ką tik prisijungė prie pažangiausios imunologijos laboratorijos, kuri domisi baltymų signalizavimu. Tačiau jo buvo paprašyta ištirti, kaip Bcl-2 baltymai veikia mitochondrijas, senų, pasenusių medžiagų apykaitos tyrimų reliktą. Kai paaiškėjo, kad laboratorijoje niekas daug nežino apie medžiagų apykaitą, Vander Heiden perskaitė atitinkamas savo bakalauro biochemijos vadovėlio skyrius. Jis taip pat bendradarbiavo su Navdeep Chandel, metabolizmo tyrinėtoju Šiaurės Vakarų universitete, kuris tada buvo Čikagos universiteto ląstelių fiziologijos laboratorijos magistrantūros studentas.
Kai kita laboratorija parodė, kad iš mitochondrijų išsiskiriantys baltymai gali sukelti apoptozę, Vander Heiden ir Chandel gavo svarbų užuominą: sprendimas nusižudyti dabar gali būti atsektas tiesiai į mitochondrijas. Ir vis dėlto gilesnis klausimas, kas vyksta jų viduje, išliko paslaptingas, kol du tyrėjai gavo atsakymą dėl daugybės elegantiškų eksperimentų, kuriuos sukūrė Vander Heidenas (kurį Chandelis vadina pasaulinio lygio eksperimentuotoju), siekiant ištirti, kaip molekulės juda per mitochondrijų membrana. Jie išsiaiškino, kad mitochondrijų baltymų išsiskyrimas buvo žlugusios galios ženklas, pranešimas ląstelei, kad vyksta sunaikinimas, todėl laikas nutraukti veiklą. Tačiau gedimai nebuvo neišvengiami; Bcl-2 baltymai, kaip ir greitosios pagalbos darbuotojai, iškviesti į neišvengiamos nelaimės vietą, gali atgaivinti mitochondrijų metabolinę funkciją ir neleisti, kad viskas pasisuks iki to taško. Savo ruožtu savižudybės signalas niekada nebus paleistas.
Danielis Schmidtas, Vanderio Heideno laboratorijos postdoc, ruošia ląsteles ištirti, kaip metabolizmas veikia vėžio ląstelių dauginimąsi. BUCK SQUIBB
Vanderiui Heidenui tai buvo takoskyra. Be kita ko, tai reiškė, kad medžiagų apykaitos fermentai ne tik tiekia energiją iš maisto. Metabolizmas valdė svarbiausią sprendimą, kurį turi priimti ląstelė – gyventi ar mirti. Tai reiškė, kad jis turėjo būti įtrauktas į signalizacijos kaskadas, kurias tyrinėjo molekuliniai biologai. Jis prisimena, kad tuo metu jo jausmas buvo O Dieve. Mes nelabai suprantame medžiagų apykaitą.
Vanderas Heidenas galbūt neįsivaizdavo savęs gilinantis į tyrimų sritis, kurios buvo atmestos dešimtmečiais anksčiau, tačiau labiau nustebino tai, kad tada buvo atlikta mažai tyrimų srityje, kuri buvo tokia pat esminė, kaip biologijos veikimo požiūriu. . Apsidairiau ir niekas to nesimokė.
Išvada reiškė, kad medžiagų apykaita valdo svarbiausią sprendimą, kurį turi priimti ląstelė – gyventi ar mirti.
Thompsonas, pripažinęs galimybę, savo laboratorijoje sutelkė dėmesį į medžiagų apykaitą. Tuo tarpu Vander Heiden toliau nagrinėjo platesnį Thompsono klausimą, kaip organizmas pašalina nepageidaujamas imunines ląsteles. Jis jau žinojo, kad augimo faktoriai, pranešimai, siunčiami iš vienos ląstelės į kitą, neleidžia ląstelėms nusižudyti, tačiau kaip signalai perdavė jų išgyvenimo žinią, liko neaišku. Tai, ką jis atrado per daugybę tyrimų, atliktų 90-ųjų pabaigoje, puikiai išplaukė iš ankstesnių jo tyrimų. Augimo veiksniai išlaikė ląsteles gyvas, suteikdami joms leidimą valgyti. Be šio leidimo ląstelė netrukus susidūrė su energijos krize, o mitochondrijos išleido savo mirties signalus.
Išsiskyrimas buvo aiškus: mūsų kūnai pašalina nepageidaujamas ląsteles, mirdami badu.
Metabolizmo paslapties sprendimas
Vanderio Heideno MD-PhD programai artėjant į pabaigą, jis dar nebuvo pradėjęs susitelkti į vėžį, tačiau galimi jo ryšiai su jo ląstelių savižudybių tyrimais buvo intriguojantys. Vėžio ląstelės buvo kita medalio pusė – ląstelės, kurios buvo atsparios savižudybei, kurioms neberūpėjo kitų ląstelių nurodymai. Taigi 2004 m., baigęs onkologijos rezidentūrą Brigamo ir moterų ligoninėje Bostone, jis norėjo ištirti vėžio metabolizmą, kad galėtų atlikti savo postdoktūros tyrimą.
Rasti tinkamą laboratoriją nebuvo lengva. Tuo metu pasakymas pirmaujantiems tyrėjams, kad nori ištirti, kaip vėžinės ląstelės suvartoja gliukozę, prilygo prieiti prie aukštųjų technologijų gamintojo ir paskelbti, kad norite ištirti sunkvežimius, atvežusius kurą į gamyklą. Vander Heiden sako, kad tai skambėjo kaip tikrai juokinga.
Vander Heiden galiausiai rado namus Harvardo laboratorijoje pas Lewisą Cantley, kuris dabar vadovauja Meyerio vėžio centrui Weil Cornell mieste. Jo tyrimai Cantley laboratorijoje padėtų išspręsti vieną iš pagrindinių vėžio metabolizmo mįslių: kodėl vėžio ląstelės taip geidžia gliukozės. Tyrėjai kažkada manė, kad vėžio ląstelės pradeda fermentuotis, nes prarado gebėjimą tinkamai naudoti deguonį ir jiems reikia kito būdo energijai gaminti. Tačiau Vanderio Heideno atliktas mutavusios fermento piruvatkinazės formos tyrimas parodė ką kita. Užuot naudojama energijai, didžioji dalis gliukozės buvo nukreipta į kelius, naudojamus kuriant naujas molekules. Tyrimai rodo, kad augančiam vėžiui labiausiai reikia maisto, tai daugiau atsarginių dalių – žaliavų naujai DNR, membranoms ir baltymams gaminti.
Permąstyti chemoterapiją
Vanderio Heideno moksliniai tyrimai su Cantley taip pat paskatins jo įsitraukimą į Agios Pharmaceuticals, bendrovę, kuri yra viena iš perspektyviausių naujų vaistų, atsirandančių dėl medžiagų apykaitos atgimimo. (Cantley sako, kad jis suvaidino svarbų vaidmenį kuriant įmonės mokslą ankstyvosiomis dienomis.) Vaistu AG-221 gydoma ūminė mielogeninė leukemija – kraujo ir kaulų čiulpų vėžys. Jis veikia blokuodamas mutavusios formos mitochondrijų fermento IDH-2 produktą. JAV maisto ir vaistų administracijos patvirtintas rugpjūtį jis buvo įvardijamas kaip pirmasis tikras ligos progresas per 30 metų.
AG-221 patvirtinimas nėra vienintelis dalykas, sukeliantis jaudulį vėžio pasaulyje. Skirtingai nuo beveik visų kitų vaistų nuo vėžio, AG-221 nežudo vėžio ląstelių, o leidžia joms iš sutrikusios būsenos išsivystyti į nevėžines, subrendusias, funkcionuojančias ląsteles. Tai, kad vienas metabolinis fermentas gali turėti tokį didelį poveikį genų ekspresijai ląstelėje, dabar yra vienas iš daugelio požymių, kad metabolizmo pokyčiai nėra tik atsakas į augančio vėžio poreikius. Dažnai jie iš tikrųjų gali sukelti patį vėžį. Tai reiškia esminį mąstymo pokytį: daugelis vėžį sukeliančių genų, jau seniai žinomų dėl savo gebėjimo signalizuoti ląstelėms, kad jie toliau dalytųsi, atlieka papildomus vaidmenis signalizuodami ląsteles ir toliau valgyti. Kai kurie tyrinėtojai dabar mano, kad persivalgymas dažniausiai būna pirmoje vietoje, o tai skatina tolesnius pokyčius.
Nuo pat atvykimo į MIT ir laboratorijos atidarymo Kocho institute 2009 m. Vander Heiden gydė vėžiu sergančius pacientus ir toliau ieškojo geresnių gydymo būdų. Pastaraisiais metais jis daug dėmesio skyrė chemoterapijos supratimui gerinti. Nors paprastai manoma, kad tai yra bendrieji nuodai, dauguma chemoterapinių vaistų veikia, nes sutrikdo medžiagų apykaitos funkcijas. Tai jau seniai žinoma, bet ne taip aišku, kodėl konkretus vaistas tinka kai kurioms vėžio formoms, o kitoms – ne, net jei dvi vėžio rūšys turi tas pačias mutacijas.
Vander Heiden pirmą kartą sugalvojo atsakymą, aiškindamas savo bakalauro vėžio biologijos studentams, kaip veikia tiksliniai vaistai. Kaip vėžio gydytojas, jis žinojo, kad chemoterapija dažnai parenkama atsižvelgiant į tai, kurioje kūno vietoje auglys pirmą kartą atsirado, tačiau kas turėjo įtakos šiai vietai?
Vander Heideno tyrimai su pelėmis dabar rodo, kad atsakymas gali slypėti tame, koks maistas yra prieinamas vėžiui besiformuojant. Pavyzdžiui, melanoma ir gaubtinės žarnos vėžys dažnai turi tas pačias mutacijas, tačiau, kaip paaiškina jis, kadangi abu vėžys auga labai skirtingose kūno vietose, jie greičiausiai turi prieigą prie skirtingų maistinių medžiagų. Jis priduria: tai neturi nieko bendra su genetika. Jei paaiškės, kad jis teisus, gali iš esmės pasikeisti onkologų nuomonė, kokius vaistus skirti savo pacientams.
Vanderiui Heidenui atkreipiant dėmesį į senus chemoterapinius vaistus, permąstydamas, kodėl ir kaip jie veikia, jis vėl žvelgia į praeitį ir ieško naujų įžvalgų apie vėžį. Tai gali būti daugiau nei atsitiktinumas. Kaip sako jo žmona Bevis, pasenęs „Honda Civic“ nėra vienintelis daiktas, kurio jam buvo sunku atsikratyti. Sąrašas tęsiasi ir tęsiasi, sako ji. Jis nekenčia atliekų ir naudos daiktus dar ilgai po to, kai kažkas kitas būtų juos pakeitęs naujesniu, blizgesniu modeliu.