Mokslas apie nėštumą

Kristin Myers ir ultragarso vaizdas Celeste Sloman portretas; ultragarsinis vaizdas: Getty

Modelio gimda Kristin Myers kompiuterio ekrane pradeda augti ir tempti, atspindėdama pokyčius, vykstančius nėštumo eigoje. Jos atvaizde audinys iš pradžių yra mėlynos spalvos, o tai rodo mažą mechaninio įtempio lygį. Gimdai didėjant, o modeliavimui greitėjant nėštumo laikotarpiui, atsiranda smailių žalių ir geltonų dėmių, o aplink gimdos kaklelį pulsuoja oranžinės spalvos ruožai, rodantys stiprias jėgas, kurios ją ištrauks ir leis vaisiui patekti į pasaulį.

Myerso modeliavimas yra dalis pastangų užduoti esminius klausimus apie nėštumą, kurių praktiškai jokiuose moksliniuose straipsniuose nebuvo aptarta. Įprastos ne nėščios moters gimdos talpa yra apie 10 mililitrų (du arbatinius šaukštelius). Iki nėštumo pabaigos jis bus išaugęs ir ištemptas, kad tilptų penkis litrus (21 puodelį) skysčio ir pats vaisius. Kaip tai atsitinka? Kiek išsitempia gimda ir kiek ji auga pridedant naujos medžiagos? Kokia yra motinos anatomija kiekvienoje nėštumo stadijoje? Niekas šių duomenų neturi, sako Myersas. Literatūroje to tiesiog nėra.

Myers, 2008 m. įgijusi mechanikos inžinerijos mokslų daktaro laipsnį, tikisi, kad tirdama moters anatomijos pokyčius nėštumo metu ir veikiančias mechanines jėgas ji galės padėti gydytojams įvertinti nėščių moterų priešlaikinio gimdymo riziką. Ji sako, kad analizuodama gimdos ir gimdos kaklelio struktūrą, stiprumą ir tempimą bei kurdama atitinkamą skaičiavimo modelį, jos laboratorija atlieka standartinį inžinerinį darbą, tik taiko jį kažkam radikaliai įdomaus.

Savo laboratorijoje Kristin Myers mechaniškai išbando gimdos audinio mėginį, matomą per stačiakampę prizmę (dešinėje), naudodama medžiagų tyrimo aparatą.

Spragos užpildymas

Mokslinių duomenų apie tokią esminę žmonių sveikatos sritį trūkumas ypač stebina, atsižvelgiant į pacientų populiacijos dydį. Maždaug 61 milijonas moterų Jungtinėse Valstijose yra vaisingo amžiaus (15–44 metų), o sulaukus 40 metų maždaug 86 % moterų tapo motinomis. Remiantis naujausiais Pasaulio banko duomenimis, bendras gimimų skaičius vienai moteriai yra 2,4. Tačiau nėštumas dažniausiai buvo laikomas sąlyga, kurią reikia ištverti, o ne tirti. Myersas pažymi, kad tarp tų, kurie sprendžia, kaip skirti lėšas moksliniams tyrimams, yra nedaug, todėl moterų sveikatos problemos, tarp jų ir nėštumas, paprastai buvo nepakankamai finansuojamos. Ji sako, kad istoriškai buvo tikimasi, kad moterys „ištvers“ nėštumą. Daugeliu atvejų manoma, kad jei kas nors susiduria su nėštumo problema, tai yra jų, o ne visuomenės problema.

Myersas yra vienas iš nedaugelio MIT alumnų ir dėstytojų, pateikiančių naują požiūrį į nėštumą ir gimdos sveikatą, būdami inžinieriais. Melissa Moore, mokslų daktarė '89, serga preeklampsija – motinos aukšto kraujospūdžio forma, kuri gali kelti grėsmę motinų gyvybei ir prireikti ankstyvų skubių C pjūvių. Linda Griffith, Inžinerijos mokyklos mokymo inovacijų biologijos ir mechanikos inžinerijos profesorė, tiria endometriozę ir kitus sutrikimus, galinčius sukelti didelę negalią ir nevaisingumą. Biologijos inžinerijos docentė Katharina Ribbeck tiria, ar gimdos kaklelio gleivių sudėties pokyčiai gali numatyti, ar moterims kyla didesnė priešlaikinio gimdymo rizika. (Žr. The science of lime, MIT News, 2019 m. sausio/vasario mėn.) Mūsų nėra daug, sako Myersas. Ji priduria, kad negaliu pakankamai pabrėžti jaunoms praktikantėms: jei norite išsiskirti ir patekti į sritį, kurioje yra daug neištirtų, labai sudėtingų klausimų, pastoti.

Istoriškai buvo tikimasi, kad moterys „ištvers“ nėštumą. Daugeliu atvejų manoma, kad jei kas nors susiduria su nėštumo problema, tai yra jų, o ne visuomenės problema.

Nėštumo mechanika

Myersas pirmą kartą susidomėjo priešlaikinio gimdymo studijomis būdamas MIT magistrantūros studentas, vadovaujamas Simonos Socrate, vyriausiosios tyrėjos ir vyresniosios mechanikos inžinerijos dėstytojos. Kaip kviestinis profesorius Tufts 2000 m., Sokratas pradėjo galvoti apie šią problemą, kai Michael House, didelės rizikos akušeris, pasiūlė jai, kad priešlaikinis gimdymas gali atsirasti dėl tam tikro mechaninio gimdos kaklelio gedimo. Problema yra stebėtinai dažna: maždaug 10 % kūdikių Jungtinėse Valstijose gimsta neišnešioti, ty likus mažiausiai trims savaitėms iki gimimo datos, todėl jiems kyla didesnė komplikacijų, tokių kaip kvėpavimo sutrikimas, regos ir klausos praradimas bei pažinimo sutrikimas, rizika. . Taigi, kai Myers prisijungė prie Sokrato laboratorijos, ji nusprendė ištirti pagrindinį klausimą: koks stiprus yra gimdos kaklelis? Ji paėmė gimdos kaklelio mėginius iš moterų, kurioms Tufts mieste buvo atlikta histerektomija, o tada ji ir jos patarėjas atliko tradicinius mechaninius tyrimus. Mes įdėjome pavyzdžius į savo apkrovos rėmą, stumėme ir traukėme juos ir išmatavome, kiek jie stūmė ir traukė atgal, sako ji. Ar gimdos kaklelis yra guminės juostos stiprumas? Ar tai medžio gabalo stiprumas? Pirmą kartą gavome kiekybinį pojūtį. (Kaip paaiškėja, nėščios gimdos kaklelis iš tikrųjų yra kaip guminė juosta, kai ją traukiate įtemptas, sako Myersas. Kita vertus, ne nėščios gimdos kaklelis yra standus ir kietas kaip mėsos gabalas.)

Anatominis modelis Myers laboratorijoje rodo gimdą ir aplinkinius organus. Seleste Sloman

2008 m. baigusi daktaro laipsnį ir baigusi doktorantūros studijas, Myers įkūrė laboratoriją Kolumbijoje, kur toliau tyrė gimdą ir gimdos kaklelį. 2015 m., kai nėščia su savo dukra, vaisiaus anatomijos skenavimo metu ji patyrė aha akimirką, suprasdama, kad bus įmanoma sukurti tyrimą, kurio metu akušeriai prie jau atliekamų ultragarsinių tyrimų pridėtų trumpus motinos anatomijos nuskaitymus. Buvau pacientė, ir tai man padėjo suplanuoti pacientams palankų tyrimą, sako ji. Bendradarbiaudama su Kolumbijos akušeriais, ji pradėjo rinkti ultragarsinius gimdos dydžio ir formos matavimus skirtinguose nėštumo taškuose. Ji taip pat sugalvojo būdą, kaip dokumentuoti gimdos kaklelio standumo pokyčius per įprastus tyrimus (jie naudoja aspiracinį zondą – ilgą ploną lazdelę, kuri švelniai siurbia – kad išmatuotų slėgį, reikalingą pacientės gimdos kaklelio deformacijai keturiais milimetrais). Kai Myers baigia tirti didelės rizikos moteris, stebi šiuos anatominius pokyčius nėštumo eigoje, ji taip pat samdo pacientes lygiagrečiam mažos rizikos moterų tyrimui, kurį ji stebės, kol pagimdys jų kūdikius.

Myersas jau pradėjo pastebėti struktūrinius skirtumus tarp dviejų grupių, kurie gali būti naudingi vertinant moterų priešlaikinio gimdymo riziką. Kurdama savo tyrimą, ji priskyrė moteris į didelės rizikos grupę iš dalies dėl to, kad jų gimdos kaklelis buvo mažesnis. Tačiau ji pastebėjo, kad šios moterys taip pat turi mažesnį gimdos kaklelio skersmenį. Ji kelia hipotezę, kad toks gimdos kaklelis gali būti mažesnio tūrio, o medžiagos jam laikyti kartu yra tiesiog mažiau. Be to, atrodo, kad didelės rizikos moterų apatinėje gimdos dalyje yra plonesnės sienelės, o tai rodo, kad ji patiria didesnę nei įprasta nėštumo apkrovos dalį gerokai prieš gimdymą. Manome, kad tai yra veiksnių derinys, dėl kurio iš tikrųjų kyla didelė priešlaikinio gimdymo rizika, sako Myersas. Jūsų gimdos kaklelis turi būti struktūriškai prastesnis, o nėštumo apkrova turi būti pasislinkusi. Tačiau ji pabrėžia, kad šios hipotezės turi būti patikrintos klinikiniame tyrime.

Žinoma, norint sukurti nuspėjamąjį nėštumo modelį, jai taip pat reikia daug duomenų apie mechanines gimdos ir gimdos kaklelio savybes. Tai darbas, kurį ji pradėjo MIT ir toliau tęsė Kolumbijoje. Vieną liepos mėnesio rytą abiturientė savo laboratorijoje ištyrė rausvo gimdos audinio mėginį, paimtą iš moters, kuriai ką tik buvo atlikta C pjūvis, po kurio iškart buvo pašalinta gimda. Mėginys buvo vieno kvadratinio centimetro ir septynių milimetrų storio; abiturientas subtiliai perkėlė jį iš druskos vonios į mažą platformą, esančią po dideliu zondu. Zondas nusileido ir, išmatuodamas, kiek slėgio reikia, kad būtų sukurta laikina įduba, Myersas sugebėjo kiekybiškai įvertinti audinio standumą. Mes specializuojamės atlikti šį darbą su šviežiais audiniais, sako Myers ir pažymi, kad jos mėginiuose dažnai yra kraujagyslių ir nelygumų, pavyzdžiui, fibroidinio audinio, į kuriuos reikia atsižvelgti. Kitoje erdvios naujos Myers laboratorijos, į kurią ji persikėlė vasarį, dalyje yra Instron aparatas, tikriausiai pažįstamas kiekvienam, praleidusiam laiką mechanikos inžinerijos laboratorijoje. Ši mašina turi įvairius priedus, kurie tempia ir suspaudžia medžiagą, kad atskleistų jos mechanines savybes. Tokių testų duomenys taip pat įtraukiami į Myers skaičiavimo modelį, pagerinant jo prognozavimo potencialą.

Myers sako, kad joks veiksnys nėra atsakingas už priešlaikinį gimdymą, ir galiausiai ji tikisi bendradarbiauti su akušeriais ir kitais tyrėjais, kad sukurtų rizikos skaičiuotuvą, kuris leistų gydytojams, remiantis ultragarsu, mechaniniais tyrimais ir klinikine istorija, numatyti, ar tam tikros moterys yra labiau ar mažiau linkusios pagimdyti anksčiau nustatyto termino. Kai moteriai netrukus prasidės gimdymas, jos gimdos kaklelis išsiplečia ir suminkštėja, todėl gimdos kaklelio standumas yra vienas iš Myerso laikomų kintamųjų. Gimdos kaklelio dydis taip pat yra reikšmingas, nes norint atidaryti ilgesnius gimdos kaklelius paprastai reikia daugiau jėgos (nors kai kurios moterys, turinčios minkštą ar mažą kaklelį, pagimdo kūdikius iki galo). Moterų rizika taip pat priklauso nuo vaisiaus membranų, kurios jungiasi su gimdos sienele, standumo ir vientisumo. Ši jungtis iš tikrųjų padeda išlaikyti kūdikį, todėl po juo esanti struktūra gali suminkštėti ir atsinaujinti, tačiau jei gimdos kaklelis nėra mechaninis, jis neatsidarys, sako ji. (Myers tiria nežmoginių primatų vaisiaus membranų savybes, taip pat mėginius iš moterų, kurioms iškart po C pjūvio buvo atlikta histerektomija. Ji taip pat ultragarsu renka duomenis apie vaisiaus svorį ir vaisiaus vandenų tūrį; ir ateityje , ji tikisi įvertinti dubens dugno stiprumą, o tai gali būti aktualu jos modeliui.)

Myers tikslas yra sukurti hipotezes apie tai, kurie veiksniai yra svarbiausi vertinant atskirų pacientų riziką, ir padėti sukurti įrankį, kuris leistų gydytojams vizualizuoti įvairius mechaninius scenarijus. Galiausiai didelės rizikos pacientams gali būti įmanoma naudoti mechaninį modeliavimą, kad išsiaiškintumėte, kokia intervencija taip pat būtų tinkamiausia. Tai būtų vertinga, nes naujausių tyrimų metu nebuvo įrodyta, kad metodai, kuriuos tradiciškai skiria gydytojai, įskaitant lovos režimą ar chirurginį siūlę, kad moters gimdos kaklelis būtų uždarytas.

Melissa Moore Sasha Isreal

Kova su preeklampsija

Kita pagrindinė priežastis, dėl kurios kūdikiai patenka į pasaulį dar nesulaukę pilnametystės, yra būklė, vadinama preeklampsija, kuri paveikia maždaug 3–7 % nėštumų Jungtinėse Valstijose. Šioms būsimoms motinoms, kurių dauguma nesirgo hipertenzija, išsivysto didelis kraujospūdis ir sutrinka inkstų funkcija, todėl kūdikį reikia pagimdyti anksti naudojant C pjūvį. Kūdikiai, gimę moterims, sergančioms preeklampsija, nėštumo metu paprastai gauna mažiau maisto. Jie taip pat kelia pavojų, susijusį su pačiu priešlaikiniu gimdymu, įskaitant pažeidžiamumą infekcijoms ir neurologinėms ligoms, tokioms kaip cerebrinis paralyžius. Melissa Moore, atlikusi doktorantūros ir doktorantūros studijas MIT, ištyrė, kaip atsiranda preeklampsija ir kaip ją galima gydyti naudojant eksperimentines RNR grandines.

Moore domėtis preeklampsija prasidėjo 2003 m., kai ji buvo nėščia su dukra ir pati susirgo šia liga. Ji buvo paguldyta į ligoninę ir jai buvo nustatytas lovos režimas, kai buvo 28 nėštumo savaitė, o po 30 savaičių paguldyta į Beth Israel ligoninę Bostone, tikėdamasi kiek įmanoma ilgiau atidėti gimdymą. (Net ir papildoma nėštumo savaitė gali sumažinti kūdikio riziką: 29 ar 30 savaičių gimusiems kūdikiams tikimybė išgyventi yra 90 proc., o gimusiems 31 savaitę – 95 proc.. Kūdikiams, kurie gimdoje būna ilgiau. taip pat yra mažesnė rizika, kad prireiks ventiliatoriaus arba turės ilgalaikių neurologinių problemų.) Kol Moore buvo ligoninėje, tyrėjas, vardu Ananthas Karumanchi, kreipėsi į ją ir paklausė, ar galėtų paimti jos placentos mėginį po kūdikio gimimo. Jis ką tik paskelbė dokumentą, kuriame parodyta, kad tam tikras baltymas, vadinamas tirpiuoju Flt-1, yra per daug ekspresuojamas moterų, sergančių preeklampsija, placentoje, galbūt dėl ​​​​RNR apdorojimo problemos. Kaip paaiškėjo, Moore'as yra RNR apdorojimo ekspertas, ir jiedu aptarė galimą bendradarbiavimą. Per trumpą laiką nieko neišėjo. Tačiau po kelerių metų, kai Moore įstojo į Masačusetso universiteto medicinos mokyklos fakultetą ir persikėlė į kitą miestą, Karumanchi dukra tapo geriausia jos pačios dukters drauge ikimokykliniame amžiuje.

Nuo tada Moore'as, Karumanchi ir galiausiai kita bendradarbė Anastasija Khvorova atliko daug darbo su tirpiu Flt-1. Nėštumo pabaigoje placenta paprastai išreiškiama, tai yra svarbi proceso dalis, dėl kurios suyra kraujagyslės ir placenta atsiskiria nuo gimdos sienelės, o tai būtina gimdymui. Tačiau preeklampsijos atveju placenta gamina didelius kiekius tirpaus Flt-1 ankstesnėje nėštumo stadijoje. Tai dažnai reiškia, kad vaisius negauna pakankamai maistinių medžiagų, nes kraujagyslių jungtys yra nepakankamos. Tai taip pat reiškia, kad perteklinis tirpaus Flt-1 kiekis patenka į motinos kraujotaką, sukeldamas nepageidaujamą kraujagyslių irimą tokiose srityse kaip inkstai. Štai kodėl moterims, sergančioms preeklampsija, sutrikusi inkstų funkcija ir baltymų kiekis šlapime, taip pat padidėjęs kraujospūdis.

Moore ir jos bendradarbiai rado būdą, kaip sumažinti tirpaus Flt-1 koncentraciją motinos kraujyje ir panaikinti kai kuriuos preeklampsijos simptomus. Būklės modeliuose su gyvūnais jie suleido siRNR arba mažą trukdančią ribonukleino rūgštį, kuri gali sumažinti specifinių baltymų ekspresiją, ir parodė, kad tai neleido placentai pagaminti tiek daug tirpaus Flt-1. Dėl to motinos kraujospūdis sumažėjo. Moore'as sako, kad pašalindami baltymus, dėl kurių mama sirgo, manėme, kad galime palengvinti jos simptomus ir išlaikyti kūdikį ilgiau. 2018 m. gruodžio mėn. ji ir jos komanda paskelbė straipsnį „Nature Biotechnology“, kuriame parodyta, kad atliekant tyrimus su pelėmis, gydymas siRNR gali sumažinti tirpaus Flt-1 kiekį apyvartoje net 50%. Jie taip pat parodė, kad atliekant tyrimus su babuinais, viena gydymo dozė gali ne tik sumažinti žalingų baltymų kiekį kraujyje, bet ir normalizuoti motinos kraujospūdį bei žymiai sumažinti baltymų koncentraciją šlapime, o tai rodo inkstų funkcijos pagerėjimą.

Moore'as dabar siekia užsitikrinti finansavimą klinikiniams tyrimams, kurie buvo bent jau tokie pat sudėtingi kaip ir pats tyrimas. Nors Geitso fondas ir NIH finansavo ikiklinikinį darbą, kitam darbo etapui reikalingos didesnės sumos, o įmonės ir investuotojai linkę vengti mokslinių eksperimentų, kuriuose dalyvauja nėščios moterys, bijodami prisitraukti finansinės atsakomybės, ji sako: „Tai labai apmaudu. Kasmet daugiau nei 70 000 motinų ir 500 000 vaisiaus mirčių visame pasaulyje yra siejami su preeklampsija, o siRNR terapija, kurią galima lengvai atlikti injekcijomis, yra daug žadanti. Tikriausiai įkursime pelno nesiekiančią įmonę, misija pagrįstą organizaciją, kad tai įvyktų, sako ji.

Linda Griffith Sasha Isreal

Endometriozės etiologija

Jei yra viena žinia, tai yra ta, kad moterų biologijos, įskaitant veiksnius, leidžiančius išlaikyti nėštumą, tyrimas yra svarbus MIT bendruomenės nariams ir yra esminė mūsų misijos dalis.

MIT profesorė Linda Griffith, taip pat aistringa moterų sveikatos tyrimų gynėja, yra MIT Ginepatologijos tyrimų centro mokslinė direktorė ir Moterų sveikatos tyrimų draugijos patariamosios tarybos narė. (Žr. Praktinis aktyvistas, MIT naujienos, 2014 m. rugsėjis/spalis.) Jos pačios laboratorija daugiausia dėmesio skiria endometriozei ir adenomiozei, kai gimdą dengiantis audinys, žinomas kaip endometriumo audinys, proliferuojasi netinkamai. Sergant endometrioze, jis plinta už gimdos ribų, paveikdamas kitas struktūras, tokias kaip kiaušintakiai ar kiaušidės. Sergant adenomioze, endometriumo audinys įsiskverbia į pačios gimdos raumenų sluoksnį. Pati Griffith daugelį metų kentėjo nuo nediagnozuotos endometriozės ir jautė skausmą, kuris kartais buvo sekinantis. Ji apskaičiavo, kad maždaug 15 % moterų serga endometrioze arba adenomioze, kuri gali sukelti nevaisingumą 30–50 % nukentėjusiųjų, taip pat didelį diskomfortą, negalią ir nebuvimą mokykloje bei darbe. Toms, kurios pastojo, endometriozė ir adenomiozė padidina persileidimo, priešlaikinio gimdymo ir būklės, vadinamos placenta previa, kai placenta susidaro virš gimdos kaklelio, tikimybę, todėl padidėja pavojingo kraujavimo gimdymo ir gimdymo metu rizika. Geresnių endometriozės ir adenomiozės gydymo būdų sukūrimas pagerintų moterų gyvenimo kokybę ir paveiktų jų gebėjimą pastoti ir likti nėščia, sako Griffithas.

Neseniai vykdytame projekte Griffithas įsisavino baltymų grupę, vadinamą proteazėmis. Įprastomis aplinkybėmis proteazės kartą per mėnesį ardo gimdos endometriumo gleivinę, todėl moterims prasideda mėnesinės. Tačiau sergant endometrioze ir adenomioze baltymai tampa pernelyg aktyvūs ir netinkamai ardo gimdos sieneles, o tai savo ruožtu atveria duris invaziniam, oportunistiniam augimui. Proteazės paprastai veikia tinkluose, todėl gali būti sudėtinga išsiaiškinti, kurie baltymai iš tikrųjų yra įjungti, o kurie tik yra, sako Griffithas. Jos laboratorija neseniai sukūrė naują ląstelių analizės metodą ir nustato, kurios proteazės yra aktyvios tam tikru momentu. Mes supratome, kaip atsakyti į šį klausimą sistemos lygiu, sako ji. Turime receptą, pagal kurį sumalame audinį ir matuojame aktyvumą. Griffith sako, kad jos technika bus naudinga ne tik kitiems tyrėjams, besidomintiems gimdos sveikata, bet ir tiems, kurie nori suprasti proteazių tinklus kitų ligų, tokių kaip vėžys, kontekste.

Griffith taip pat augina endometriumo organoidus, kurie bus pavyzdinės sistemos tiriant endometriozės priežastis ir galimus gydymo būdus. Ir ji skatina bakalauro studijas patobulinti savo inžinerinį mąstymą gimdos sveikatos kontekste. Pavyzdžiui, grupė studentų nagrinėja ryšį tarp makšties mikrobiomo ir adenomiozės vystymosi. Griffithas taip pat siekia skatinti papildomus oficialius MIT tyrimus apie tai, kaip lytinės chromosomos veikia ląsteles ir audinius, ir dėl to pasekmes sveikatai bei visuomenei. Tuo tarpu ji raginama, kad „Media Lab“ planuoja 2020 m. rudenį vyksiantį hakatoną „There Will Be Blood“, skirtą mėnesinėms.

Jei yra viena žinia, ji sako, kad moterų biologijos studijos, įskaitant veiksnius, leidžiančius išlaikyti nėštumą, yra svarbūs MIT bendruomenės nariams ir yra esminė mūsų misijos dalis.

paslėpti