211service.com
Miegokite su žuvimis
Ieškant su miegu susijusių vaistų atsirado nauja jūrų kiaulytė: zebrafish. Harvardo universiteto mokslininkai sukūrė atrankos įrankį, kuris išbando tūkstančių junginių poveikį zebrafinių žuvų elgesiui, siekdami atrasti naujus miego būdus. Tyrimas, paskelbtas šią savaitę žurnale Mokslas , gali atsirasti naujų vaistų, skirtų nemigai ir kitiems su miegu susijusiems sutrikimams gydyti.
Mieguista galva: Harvardo mokslininkai naudoja zebrafą kaip pavyzdį, kad surastų vaistus nuo nemigos ir kitų miego sutrikimų. Viršuje pavaizduota zebražuvės lervos galvos dalis. Zebrafish smegenys pažymėtos žaliai.
Aleksandras Šieris ir jo kolegos iš Harvardo sukūrė automatizuotą sistemą, skirtą įvertinti 60 000 skirtingų su miegu susijusių zebrafinių, atogrąžų žuvų, dažnai naudojamų moksliniuose tyrimuose, elgsenos. Ištyrusi 5600 mažų molekulių ant lervų, komanda atrado 463 reikšmingus miegą keičiančius junginius, iš kurių daugelis turėjo panašų poveikį žmonėms.
Mes nesitikėjome, kad vaistų poveikis žmonėms ir zebražuviams bus toks didelis, sako Schier, molekulinės ir ląstelių biologijos profesorius. Tai buvo principo įrodymas, kad daugelis žmonių aptinkamų būdų yra išsaugoti žuvyse.
Schier teigia, kad dėl tokių elgsenos panašumų zebrafish gali tapti idealiu modeliu tiriant, kaip ir kodėl žmonės miega – paslaptys, kurios iš esmės yra neišspręstos. Vis dar neaišku, kokie molekuliniai mechanizmai kontroliuoja miegą ir budrumą. Daugeliui farmacijos kompanijų pagrindinis dėmesys skiriamas šių būdų nustatymui ir vaistų, kurie juos blokuotų ar reklamuotų, paieška – miego vaistai Jungtinėse Valstijose atneša 7 mlrd. USD metinio pelno. Tačiau vaistų kūrimo procesas yra varginantis ir brangus. Schier mano, kad narkotikų kandidatų tyrimas zebrafish gali būti pigi ir paprasta alternatyva įprastinei narkotikų patikrai.
Paprastai, norėdami išbandyti vaistą, mokslininkai pirmiausia tiria jo poveikį kultivuotose ląstelėse, siekdami išsiaiškinti, ar vaistas sėkmingai jungiasi su tiksliniu receptoriumi arba molekule. Tada jie naudoja vaistą eksperimentams su gyvūnais, išbandydami gyvų subjektų elgesį. Tačiau vaistai, turintys tam tikrą poveikį auginamoms ląstelėms, dažnai sukelia netikėtą šalutinį poveikį gyvam gyvūnui arba neveikia.
Zebrafish privalumas yra tas, kad galite laikyti daug gyvūnų labai mažoje erdvėje ir palyginti pigiai užauginti daugybę gyvūnų, sako Schier. Skirtingai nuo musių ir kirminų, kurie dažnai naudojami ankstyvose farmacijos tyrimų stadijose, žuvys yra stuburiniai gyvūnai. Jis sako, kad zebrafijoje galima rasti daug žinduoliams aktualių dalykų.
Siekdami patikrinti vaistus, mokslininkai pipete įdėjo pavienes zebražuvės lervas į mažą 96 šulinėlių dėklo duobutę. Į kiekvieną šulinį buvo sušvirkštas vaistas, vienas vaistas buvo išbandytas su 10 skirtingų lervų. Jie padėjo dėklą į įrašymo kamerą su infraraudonųjų ir baltų LED lemputėmis ir kamera, prijungta prie kompiuterio programinės įrangos. Iškloję dėklą su atitinkamu tinkleliu kompiuterio ekrane, mokslininkai užprogramavo šviesos laiką, kad imituotų dieną ir naktį. Kamera užfiksavo kiekvienos žuvies veiklą per dvi dienas, o vaizdo stebėjimo programinė įranga nubrėžė kiekvienos žuvies judesius per sekundę.
Zebrafish Z raidės: Zebrafish lervos (aukščiau) yra natūraliai skaidrios. Mokslininkai tikisi vieną dieną ištirti migdomųjų vaistų poveikį smegenims ir nugaros smegenims, kurias aukščiau esančiame paveikslėlyje galima pamatyti kaip ilgą baltą struktūrą, besitęsiančią iš kairės į dešinę.
Naudodamas klasterizacijos algoritmus, Schier ir jo kolegos sugrupavo žuvis į 60 000 skirtingų elgesio profilių, priklausomai nuo įvairių apribojimų. Kai išjungiate šviesą, kaip dažnai jie aktyvūs? Kai jie neaktyvūs, kiek laiko? Tai mes stebime žuvyje, sako Schier. Galite išmatuoti daugybę skirtingų parametrų ir tai leidžia profiliuoti skirtingus vaistus.
Priešuždegiminiai vaistai, tokie kaip citokinai, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo ir ciklosporinas, turėjo nuostabų poveikį. Paprastai šie vaistai skatina miegą, kai vartojami kovojant su infekcija, pvz., gripu. Tačiau Schier išsiaiškino, kad duodami įprastoms, sveikoms zebražuvėms, šie junginiai arba imunomoduliatoriai padidino žuvų aktyvumą dienos metu.
Schier sako, kad sergant ligomis imunomoduliatoriai buvo susiję su miegu. Siūlome, kad šie imunomoduliatoriai galėtų atlikti tam tikrą pradinę funkciją normalių miego ir pabudimo ciklų metu.
Tokie atradimai galėtų padėti mokslininkams nustatyti naujus molekulinius žaidėjus, susijusius su miegu ir budrumu. Irina Ždanova , Bostono universiteto medicinos mokyklos anatomijos ir neurobiologijos docentas, tiria zebrafinių žuvų cirkadinio ritmo ir miego fiziologinius mechanizmus. Ždanova sako, kad rinkoje yra daug su miegu susijusių vaistų, turinčių didelį šalutinį poveikį; šio poveikio būtų galima išvengti naudojant geresnes atrankos priemones.
Didžiulis [Schiero grupės] išbandytų vaistų spektras rodo, kad zebrafish pagrindu atliekami testai gali būti veiksmingai naudojami bent jau iš anksto patikrinti kelias esamų vaistų klases ir naujas kandidates medžiagas, sako Zhdanova. [Tai] tikrai labai naudinga.
Schier sako, kad ateityje zebrafish taip pat galėtų būti naudojamas kaip pavyzdys tiriant vaistus nuo žmonių psichikos ligų, tokių kaip šizofrenija ir autizmas. Idėja yra nustatyti genus, susijusius su žmogaus liga, ir pabandyti sukurti tą patį zebrafish genetinį defektą. Tada mokslininkai galėtų ieškoti tam tikrų elgesio pokyčių, pvz., žuvies jautrumo prisilietimui arba jos reakcijos į regėjimo signalus.
Tikimasi, kad bus ryšys tarp paveikto geno ir elgesio pasikeitimo, ir bus bandoma ištaisyti elgesio pokyčius pridedant tam tikrų vaistų, sako Schier. Šiuo metu tai šiek tiek mokslinė fantastika, bet įmanoma.