211service.com
Kodėl ląstelės miršta
Daugelį metų biologai žinojo, kad ląstelės miršta nuspėjamuose vystymosi taškuose: buožgalviai praranda uodegas ir tampa varlėmis; Prenatalinio vystymosi metu žmogaus vaisius praranda juostą tarp rankų ir kojų pirštų. Tačiau apie mechanizmą buvo žinoma labai mažai, kol Robertas Horvitzas '68 ir kiti tyrinėtojai nustatė ir neaprašė užprogramuotos ląstelių mirties proceso. Už savo darbą jie pelnė 2002 m. Nobelio fiziologijos ar medicinos premiją.
Tuo metu [Horvitzas pradėjo savo tyrimus], dauguma mokslininkų manė, kad ląstelės miršta, nes neturėjo kito pasirinkimo, sako Craigas B. Thompsonas, Pensilvanijos universiteto Vėžio biologijos katedros pirmininkas. Mokslininkai tikėjo, kad ląstelės miršta, kai joms trūksta deguonies arba kai kas nors buvo pažeistos aplinkoje.
Remdamasis preliminariais mokslininkų Sydney Brennerio ir Johno E. Sulstono, su kuriais jis pasidalino praėjusių metų Nobelio premija, darbu, Horvitzas nustatė specifinius genus, sukeliančius milimetro ilgio dirvožemyje gyvenančio nematodo, pavadinto ląstelėse, ląstelių mirtį. Caenorhabditis elegantiškas . Horvitzas nustatė, kad be šių genų tam tikros ląstelės galėtų gyventi neribotą laiką. Vėlesniuose tyrimuose jis parodė, kad panašių genų yra ir žmonėms.
Tai viską pakeitė, sako Thompsonas. Paaiškėjo, kad šios ląstelės pasirenka eliminuoti save. Iš esmės jie nusižudo. Įrodydamas genetinį komponentą, Horvitzas sugebėjo įrodyti, kad užprogramuota ląstelių mirtis yra normalus, esminis ir kontroliuojamas biologinis procesas ląstelėse.
Horvitzo kelias iki Nobelio nebuvo visiškai nuspėjamas. Būdamas MIT bakalauras, jis įgijo matematikos ir ekonomikos specialybę. Tačiau praėjusį rudenį per paskaitą universiteto miestelyje jis papasakojo MIT bendruomenei, kad buvo 60-ųjų pabaiga, ir aš norėjau padaryti ką nors kitaip.
Jam kažkas kitokio reiškė persikėlimą į kitą miestą ir siekti biologijos mokslų daktaro laipsnio Harvardo universiteto laboratorijoje James Watson, kuris kartu su Francisu Cricku atrado DNR struktūrą ir patvirtino, kad ji turi paveldimos informacijos. Watsonas savo laboratorijoje bendradarbiavo su dviem kitais mokslininkais Wally Gilbert ir Klausu Weberiu. Horvitzas prisimena, kad trejetas buvo neįtikėtinai stimuliuojantis. Jis sako, kad dėl jų kombinuotų mokymų aš nebijojau spręsti bet kokios naujos problemos bet kokiame kontekste. Horvitzas palaikė šį mentalitetą per savo doktorantūros stažuotės laikotarpį, kurią jis pradėjo 1974 m. Sidnėjaus Brenneris Medicinos tyrimų tarybos Molekulinės biologijos laboratorijoje Kembridže, Anglijoje.
Prisijungimas prie Brennerio laboratorijos Horvitzui buvo natūralus pasirinkimas. Brenneris buvo pripažintas tuo, kad suprato, kad dėl savo paprastumo C. elegantiškas yra idealus modelis ląstelių diferenciacijai ir organų vystymuisi tirti. Suaugęs nematodas turi tik 959 ląsteles; nuo kiaušinėlio iki brandos užauga tik per tris dienas; ir kadangi jis yra skaidrus, jį lengva stebėti mikroskopu. Horvitzas norėjo ištirti nervų sistemą per genetiką. Genetikos ir neurobiologijos derinimo perspektyva aštuntojo dešimtmečio pradžioje paliko labai mažai galimybių, o tai, ką girdėjau apie Sidnėjų ir jo kirmėles, pasak jo, buvo labai patraukli.
Johnas Sulstonas prisijungė prie Brennerio laboratorijos 1969 m. Dirbdamas su Horvitzu, Sulstonas nustatė visą ląstelių liniją – nuo apvaisinto kiaušinėlio iki suaugusio organizmo. C. elegans . Su žemėlapiu Sulstonas sugebėjo parodyti, kad suaugęs C. elegans visada turi tiksliai 959 langelius. Be to, kiekvienas C. elegans per savo gyvavimo laiką sukuria lygiai 1090 ląstelių. Tai reiškia, kad kiekviename nematode tos pačios 131 ląstelės eina lygiai tuo pačiu keliu ir miršta lygiai tuo pačiu gyvenimo metu. Horvitzas sako, kad jo Nobelio darbas prasidėjo kaip siekis išsiaiškinti, kaip ir kodėl šios ląstelės miršta.
1978 m. Horvitzas grįžo į MIT kaip biologijos docentas ir toliau plėtojo savo ankstyvą darbą su genais. C. elegans . Jis atrado genus Ced-9, Ced-4 ir Ced-3, o kartu su kitais savo laboratorijoje nustatė pagrindinį jų genetinį kelią: Ced-3 yra žudikas; Ced-4 veikia sukeldamas Ced-3 žudyti; ir Ced-9 yra apsauginis genas. Kai Ced-9 yra įjungtas, jis sustabdo Ced-4 suaktyvinimą Ced-3. Dar įspūdingiau, kad Horvitzas suprato, kad užprogramuotas ląstelių mirties kelias iš esmės yra vienodas sudėtingesniuose organizmuose.
Horvitzas paskelbė savo pirmąjį dokumentą, aprašantį šį kelią C. elegans 1986 m., tačiau tai buvo 1990-ųjų pradžioje, kai jo laboratorija sugebėjo įrodyti, kad egzistuoja žmogaus analogai. C. elegans genų, kad farmacijos įmonės pradėjo tirti Horvitzo tyrimų terapinį potencialą.
Per pastaruosius 10 metų ši sritis tikrai pakilo, sakė buvęs Harvardo magistrantūros studentas Junying Yuan, vienas iš Horvitzo patarėjų savo laboratorijoje. Dabar Harvardo medicinos mokyklos ląstelių biologijos profesorius Yuanas sako: Kai 1993 m. paskelbiau savo disertaciją Bobo laboratorijoje, tais metais buvo paskelbta gal 100 straipsnių apie užprogramuotą ląstelių mirtį. Dabar jų būna daugiau kaip 100 per savaitę.
Nepriklausomai nuo to, kokį poveikį jo atradimai gali turėti ligų gydymui, Horvitzo darbas jau turėjo įtakos vystymosi biologų mąstymui apie ląstelių ir audinių vystymąsi. Jis parodė, kad užprogramuota ląstelių mirtis yra pagrindinis, genetiškai kontroliuojamas biologinis procesas, o jo atradimas, kad užprogramuota ląstelių mirtis vyksta beveik tuo pačiu procesu visuose organizmuose, rodo biologinio universalumo principą.
Praėjusį rudenį savo paskaitoje universiteto miestelyje Horvitzas, dabar Davidas H. Kochas, instituto vėžio biologijos profesorius, atkreipė dėmesį, kad nesvarbu, ar organizmas yra kirminas, vaisinė musė, mielė ar žmogus, visuose yra genai ir genų keliai. iš mūsų, kurie yra stulbinamai panašūs.