211service.com
Kepenų modeliai patenka į rinką
Vaistų sukeltas toksiškumas yra pagrindinė ūminio kepenų nepakankamumo priežastis Jungtinėse Valstijose. Atliekant tradicinius vaistų patikros testus kartais nepavyksta atskleisti galimų toksiškumo problemų, kol vaistai nepasiekia ar net nepraeina klinikinių tyrimų. Tai kelia pavojų pacientams ir sukelia atšaukimus, kurie farmacijos įmonėms kainuoja brangiai. Dabar dvi MIT grupės, kurios laboratorijoje kuria naujas žmogaus kepenų modeliavimo sistemas, steigia įmones, siekdamos pateikti savo produktus rinkai.
Toksiškumo testas: Kepenų ląstelės, auginamos mikrostruktūrinėse kultūrose, tokiose kaip ši, kurios skersmuo yra apie 500 mikrometrų, labiau imituoja gyvą organą nei ląstelės, auginamos tradicinėmis priemonėmis. Kepenų ląstelės netgi sudaro transporto sistemas, vadinamas tulžies latakais (šiame paveikslėlyje užpildyti fluorescenciniais dažais).
TE-bio, įkūrėjas Linda Griffith , Stevenas Tannenbaumas o Walker Inman pradės veiklą kitais metais bendradarbiaudama su „Dupont“ ir kalbasi su „Pfizer“ kaip potencialiu tyrimų partneriu. Jų mikroskopiniai kepenų audiniai yra trimačiai. Hepregen, įkūrė Sangeeta Bhatia ir Salmanas Khetani , sukūrė ląstelių kultūras, kurias sudaro plokštelės su keliais šulinėliais, kurių kiekvienoje yra dvimatės, struktūrinės kepenų ląstelių ataugos, apsuptos palaikomųjų ląstelių. Šiuo metu Hepregen renka pinigus ir kalbasi su Merck ir Novartis. Abu modeliai veikia geriau nei tradicinės vaistų kompanijos naudojamos ląstelių kultūros, nes jie bando imituoti žmogaus kepenų struktūrinį sudėtingumą.
Vis labiau pripažįstamas in vitro alternatyvų poreikis toksikologijoje, sako Michaelas Šuleris , Kornelio universiteto chemijos inžinerijos profesorius. Tik vienas iš dešimties farmacijos kompanijų išbandytų junginių tampa produktu, sako Shuler, o pusė gedimų atsiranda dėl toksiškumo.
Prieš atliekant klinikinius tyrimus, junginys turi būti patikrintas dėl toksiškumo ląstelėms kultūroje ir gyvūnams, dažniausiai graužikams. Šiuo metu nėra gero būdo nuspėti, ar junginys yra toksiškas žmonėms, sako Tannenbaumas, MIT toksikologijos ir chemijos profesorius. Bandymai su gyvūnais niekada negalės numatyti viso toksiškumo žmonėms. Ir bandymai, atliekami paprastose ląstelių kultūrose, taip pat turi didelių apribojimų.
Kepenys yra sudėtingas organas, kuriame yra daug skirtingų ląstelių tipų, sako Tannenbaumas. Šios ląstelės keičiasi cheminiais signalais ir netgi veikia viena kitą mechaninėmis jėgomis, kurios padeda išlaikyti jų funkciją; jie sudaro sudėtingas struktūras, įskaitant tulžies latakus. Jis sako, kad norint gauti bet kokią funkcionalumą [modelyje], turite turėti kelių tipų ląsteles, suskirstytas į tokią struktūrą kaip kepenys. Kai ląstelės išimamos iš kepenų ir auginamos tradicinėmis priemonėmis, jų genų raiškos profiliai pasikeičia labai greitai ir po kelių dienų pradeda gesti.
Šią savaitę Bhatia ir Khetani paskelbė dokumentą Gamtos biotechnologija kuris apibūdina į kepenis panašias ląstelių funkcijas jų kultūrose. Jie gamina kultūras sėdami kepenų ląsteles ant plastikinių plokštelių, kurios yra mikrorašytos apskritomis kolageno dėmėmis. Ląstelės susikaupia ant kolageno ir tada jas supa atraminės ląstelės, vadinamos fibroblastais. Kepenų ląstelės, išdėstytos tokiu kruopščiai kontroliuojamu modeliu, geriau imituoja žmogaus kepenis nei pačios augančios kepenų ląstelės. Nuo keturių iki šešių savaičių šios ląstelės išlaiko genų ekspresijos profilius, panašius į kepenų ląstelių žmogaus organizme; jie toliau gamina fermentus, kurie skaido ir modifikuoja vaistus; ir jie netgi sudaro veikiančius tulžies latakus, svarbias transportavimo sistemas kepenyse. Kai kepenų ląstelių sankaupos buvo veikiamos žinomų žmogaus kepenų toksinų, jos pasižymėjo tuo pačiu santykiniu toksiniu poveikiu.
Svarbu tai, kad kai per kelias savaites buvo veikiamos mažos tam tikrų vaistų dozės, ląstelės pasireiškė lėtiniu toksiškumu. Toks toksiškumas yra kliniškai reikšmingas, atsižvelgiant į tai, kaip žmonės iš tikrųjų vartoja vaistus – kiekvieną dieną ilgą laiką, bet neįmanoma nustatyti lėtinio poveikio įprastose kepenų kultūrose, nes jie miršta per anksti.
Šios ląstelės pagal daugelį kriterijų atrodo labai panašios į kepenis, sako Charlesas Rice'as , kuris vadovauja Hepatito C tyrimo centras Rokfelerio universitete. Rice sako, kad Bhatia kepenų kultūros yra artimesnės in vivo nei tradiciniai audiniai, naudojami kepenims tirti laboratorijoje, nesvarbu, ar tai kepenų vėžio ląstelių linijos, ar greitai gendančios kepenų audinio gabalėliai. Mastelis ir tikslumas tikrai gniaužia kvapą. Farmacijos įmonės bus gana suinteresuotos. Rice bendradarbiauja su Bhatia, kad naudotų kepenų modelius hepatitui C auginti, o preliminarūs rezultatai buvo geri. Virusą, kuris užkrečia 3 procentus pasaulio gyventojų ir yra pagrindinė kepenų persodinimo priežastis Jungtinėse Valstijose, sunku ištirti laboratorijoje.
Šios geriau veikiančios kultūros sistemos taip pat gali padėti aptikti vaistus, kurie yra toksiški širdžiai. Labai svarbu žinoti, kaip šie junginiai apdorojami kepenyse. Vaistas, kuris yra nekenksmingas savo pradinėje būsenoje, gali būti paverstas širdžiai toksišku junginiu, patekęs per kepenis, sako Cornell's Shuler. Nauji kepenų tyrimo būdai leidžia praktiškai išbandyti ne tik paties vaisto, bet ir jo metabolitų toksiškumą. Shuleris kuria tai, ką jis vadina kūnu ant lusto, mikroskysčių sistemą, jungiančią kelis audinių tipus, kad imituotų organų sąveiką organizme. Jis sako, kad Bhatia kultūros galėtų būti prijungtos prie tokios sistemos, kad būtų užtikrintas kepenų skyrius. (Šulerio darbą komercializavo Hμrel Beverli Hilse, Kalifornijoje. Praėjusiais metais Hµrel paskelbė apie bendradarbiavimą su vaistų kompanija Šeringas-plūgas .)
Kita galimybė, kurią atveria šie nauji kepenų modeliai, yra vaistų derinių poveikio išbandymas. Pacientai dažnai vartoja daugiau nei vieną vaistą vienu metu, o vaistai, kurie yra saugūs vartojant vieni, gali turėti netikėtos toksinės sąveikos tarpusavyje. Nauji kepenų modeliai gali būti naudojami atliekant didelio našumo tyrimus, todėl turėtų būti praktiškesnis vaistų derinių tyrimas dėl galimo toksiškumo, sako Shuler.
Tai pakeis narkotikų testavimo būdą, prognozuoja Tannenbaumas. „Hepregen“ ateinančiais metais pradės beta versijos testavimą su farmacijos kompanijomis; Įmonės įkūrėjas Salmanas Khetani sako, kad jam ir jo kolegoms liko maždaug metai nuo produktų pristatymo.