Gydytojai planuoja drąsų genų terapijos testą berniukams, sergantiems raumenų distrofija

Vaizdas suteiktas Chady Hakim / Duan Lab, Misūrio universiteto

1990 metais britų raumenų distrofijos tyrinėtojas Kay'us Daviesas aprašė neįprastą atvejį, kai 61 metų vyras neturėjo būti gyvas, atsižvelgiant į tuo metu žinomus duomenis apie šią ligą.

Raumenų nykimo ligą sukelia distrofino geno mutacijos. Net viena neteisinga genetinė raidė gali reikšti ankstyvą mirtį. Pažymėtina, kad Davieso aprašytam vyrui trūko 46 procentų geno. Tačiau ten jis vis dar vaikščiojo lazdos pagalba septintą dešimtmetį.

Dabar šis 27 metų atradimas veda prie to, kas galėtų būti geriausia galimybė gydyti – o gal ir sustabdyti – rimtą ligos formą – Diušeno raumenų distrofiją.

Naudodamos mini genus, įkvėptus vyro genetinio defekto, trys JAV komandos teigia, kad yra pasirengusios pabandyti gydyti Duchenne genų terapija. Pirmasis tyrimas galėtų prasidėti jau kitą mėnesį Nacionalinėje vaikų ligoninėje Kolumbo valstijoje, Ohajo valstijoje, remiant biotechnologijų firmai „Sarepta Therapeutics“ ir labdaros organizacijai „Parent Project Muscular Dystrophy“.

Kiti du vaikų testai, kurių vieną organizuoja Kembridžo, Masačusetso valstijos „Solid Biosciences“, o kitą – vaistų milžinė „Pfizer“, planuojama pradėti atitinkamai metų pabaigoje ir 2018 m. pirmąjį pusmetį.

Kiekvienas iš jų ištirs mikrodistrofiną, ty sutrumpintą distrofino geno kopiją, kuri yra pakankamai maža, kad tilptų viruso viduje, kuri reikalinga genetinei informacijai perkelti į žmogaus ląsteles. Didžiulis geno dydis iki šiol neleido bandyti pakeisti genų.

Diušeno raumenų distrofija užklumpa vieną iš kelių tūkstančių berniukų, tačiau retai suserga mergaitės. Sulaukę paauglystės, dauguma berniukų nebegali vaikščioti. Jie dažnai miršta sulaukę 20 metų ir gydymo galimybių yra nedaug.

Nors mini genai nebus tobuli, gydytojai tikisi, kad juos gavusiems berniukams užuot nubausti mirties nuosprendžiu, bus suteikta lengva negalia – panašiai, kaip apibūdino Daviesas. „Nationwide“ ir kiti tyrimai jau turi laukiančiųjų sąrašus, net prieš juos oficialiai paskelbiant.

Galite įsivaizduoti dramatišką efektą. Galėtume pailginti [šių] vaikų gyvenimą metais ar dešimtmečiais, sako Scottas Harperis, Ohajo valstijos universiteto pediatrijos docentas, dirbantis su Kolumbo genų terapijos centru, bet nedalyvaujantis naujajame klinikiniame tyrime.

Genų terapija, kai į žmogaus ląsteles pristatomas pakaitinis genas, kai kurioms ligoms teikia radikalių naujų vilčių. Gydomos arba tiesiog išgydomos ligos apima hemofilija ir imuninės sistemos sutrikimus.

Tačiau didžiulis distrofino geno dydis buvo kliūtis Duchenne'ui. Jis gamina spyruoklinį baltymą, kuris saugo raumenis. Pasak Cold Spring Harbor biologo Jasono Sheltzerio, tai yra maždaug 14 000 raidžių, tai yra trečias pagal dydį genas žmogaus kūne.

Tai daugiau nei tris kartus daugiau, nei telpa tokio tipo viruso viduje, kuris naudojamas genams į raumenis pristatyti.

Daviesas ir kiti suprato, kad gamta rimtai nurodė to 61 metų žmogaus genomo sprendimą. Galbūt geną būtų galima sutrumpinti ir vis tiek veikti. Iki 2002 m. Harperis ir mokslininkas, vardu Jeffas Chamberlainas, iškirto geną, pašalindami pakankamai nereikalingų dalių, todėl jame buvo tik apie 4000 raidžių.

Tai buvo racionalus dizainas, pagrįstas žinoma paciento biologija, sako Harperis, kuris projektą vykdė kaip magistrantūros studentas.

Šis originalus mikrodistrofino dizainas yra panašus į tą, kuris bus išbandytas su berniukais Nationwide. Tačiau bandymų gydyti bet ką, kuriam tai yra, reikėjo laukti dar 15 metų, kol buvo sukurta genų terapijos technologija. Sunku buvo rasti virusą, galintį perduoti savo naudingąsias apkrovas į širdį, diafragmą ir galūnių raumenis. O jų gamyba dideliais kiekiais, reikalingais bandymams, tebėra sudėtinga iki šiol.

Labdaros organizacijos, remiančios Kolumbo tyrimą, įkūrėja Pat Furlong teigia, kad jos grupė „Nationwide“ skiria 2,4 mln. USD, kad padėtų finansuoti pirmąsias savo pastangas. Pasak jos, didžioji dalis išlaidų yra skirta virusinėms dalelėms, kurios auginamos aukštųjų technologijų švariose patalpose, gaminti.

Mokslininkai taip pat pirmiausia turėjo įrodyti, kad jų idėja veikė maždaug tokio pat dydžio gyvūnus kaip vaikai. Šie eksperimentai, atlikti keliuose kituose genų terapijos centruose, naudojant auksaspalvius retriverius, sergančius raumenų distrofijos forma, buvo daug žadantys.

Pavyzdžiui, šį mėnesį Prancūzijos genų terapijos centras Genethon išleido vaizdo įrašus, kuriuose šunys, gydomi kitu mini genu, šokinėja per žemus plastikinius vartus, kad pasiektų žaislą. Šunys, kuriems nebuvo taikoma genų terapija, suko ratus, bet negalėjo jos pasiekti.

Kai kurios kitos biotechnologijų įmonės, įskaitant Exonics ir Išduodami vaistai , mano, kad genų redagavimo technologija, vadinama CRISPR, galėtų būti geresnis būdas. Užuot pridėję geną, jie tikisi panaudoti genų redagavimą, kad atkurtų beveik visą distrofino formą, pašalinant rašybos klaidas.

Ericas Olsonas, UT Southwestern tyrėjas ir Exonics įkūrėjas, ankstyvuosius CRISPR rezultatus vadina stambiais gyvūnais. Tačiau CRISPR yra pakankamai naujas, kad nėra laiko juostos pirmiesiems genų redagavimo tyrimams su berniukais. Iki to dar gali praeiti metai.

Vietoj to tėvai ragina įtraukti savo berniukus į teismą Nationwide, taip pat į vieną, kurį planuoja Solid Biosciences, kuri tikisi, kad teismo procesas prasidės šiais metais. Žmonės skambina: „Ar galite įvesti mano berniuką?“ – sako Furlongas. Ji neturi jokios įtakos tam, kas bus pasirinktas, tačiau sako, kad galimybė išgydyti yra atvirų diskusijų tema konferencijose ir koridoriuose.

Pasak Furlongo, mikrodistrofino tyrimas Nationwide numato gydyti nedidelį skaičių berniukų, suskirstytų į dvi grupes. Vienas bus kūdikiai nuo trijų mėnesių iki trejų metų; kitą sudaro vyresni vaikai iki septynerių metų. Kiekvienas iš jų turės kvadrilijonus virusų, išleistų į kraują per vieną IV lašelį.

Louise Rodino-Klapac, kuri yra pagrindinė tyrimo tyrėja ir Ohajo valstijos universiteto pediatrijos profesorė, sakė, kad bus gydoma maždaug 12 vaikų. Ji nepatvirtino amžiaus grupių, pažymėdama, kad teismo proceso detalės nebuvo oficialiai paskelbtos. Ji taip pat sakė, kad vis dar yra keletas galimų būdų, kaip tyrimas gali žlugti. Rizika apima tai, ar pacientai jau turi per daug žalos [ir] ar sintetinis genas kai kuriems pacientams sukelia imuninę reakciją, todėl organizmas ją pašalina, sako ji.

Rodino-Klapac, vadovaujantis tyrimui kartu su genų terapijos specialistu Jerry Mendellu, sako, kad tai bus pirmas kartas, kai gydytojai bando pasiekti kiekvieną kūno raumenį mikrogenų terapija, siekdami terapinio poveikio.

Visa tai sukuria aukštus statymus. Gydytojai mano, kad kuo anksčiau berniukas bus gydomas, tuo daugiau raumenų ląstelių jam liks ir tuo didesnė sėkmės tikimybė. Ir atsižvelgiant į lėtą vaistų, ypač genų terapijos, kūrimo tempą, kai kurie tėvai naujus mikrogenų tyrimus laiko geriausiu, o gal ir vieninteliu šansu, kol jų berniukai atsistos nuo kojų, sėdės invalido vežimėliuose ir nebebus tinkami.

Labai didelis sprendimas pasakyti sau: „Ar man bus atlikta genų terapija?“ – sako Rodino-Klapac. Remdamasi visais iki šiol esančiais įrodymais, ji sako: jei turite mažą vaiką, yra pagrindo nusiteikti optimistiškai.

paslėpti