Genų keitimo gydymas yra geriausias vaistas nuo Hantingtono ligos

Vaizdai iš bylų, kurias suteikė A. Prof Frank Gaillard, Dr Mostafa Mahmoud El Feky | Radiopaedia.org

15 metų Michelle Dardengo bejėgiškai stebėjo, kaip jos tėvas prarado atmintį ir vis labiau prislėgė. Kadangi sugedo ir jo kūnas, jis nebegalėjo savimi pasirūpinti. Jis mirė 2003 m., būdamas 68 metų. Huntingtono liga atėmė iš jo ilgesnį gyvenimą.

Tačiau Vankuveryje, Kanadoje, gyvenančiam Dardengo skaudėjo ne tik jo netektis. Ji žinojo, kad yra 50–50 tikimybė, kad ji paveldėjo už jo mirtį atsakingą genetinę mutaciją.

Įspėjamuosius ženklus ji pradėjo pastebėti savyje 2015 m., kai jai buvo 52 metai. Dirbdama su programinės įrangos derinimu jai buvo sunku neatsilikti. Kasdien vedžiodama savo šunis ji pamatė, kad jos pusiausvyra pradėjo šlubuoti. Kai ji kreipėsi į gydytoją dėl simptomų, ji jau žinojo niūrią diagnozę.

Vis dėlto, susidūrusi su tuo, Dardengo turi šiek tiek vilties. Ji prisijungė prie tyrimo, kuriame buvo tiriamas eksperimentinis vaistas, skirtas užkirsti kelią ligai.

Hantingtono liga yra genetinis sutrikimas, dėl kurio smegenų nervinės ląstelės palaipsniui suyra ir sukelia negrįžtamą smegenų pažeidimą. Nėra gydymo – tik vaistai, padedantys valdyti šalutinį poveikį, pvz., depresiją ir nevalingus judesius. Galiausiai žmonės praranda gebėjimą mąstyti, vaikščioti ir kalbėti.

„Ionis Pharmaceuticals“ pagamintas vaistas „Dardengo“ yra vienas iš kelių naujų gydymo būdų, kuriais siekiama pakeisti genetinę ligos šaknį ir taip sulėtinti arba pakeisti žalą. Mokslininkai Huntingtono priežastį žinojo 25 metus – konkretaus geno klaida. Tačiau kadangi vaistai kuriami labai ilgai, tik dabar iš laboratorijos pradeda tekėti genetinis gydymas pirmiesiems pacientams gydyti.

Ilgas kelias

Michelle Dardengo 2016 m. Michelle Dardengo sutikimu

Tyrėjai atrado Huntingtono geną, HTT , 1993 m., tiriant šios ligos paveiktas šeimas. Visi žmonės turi šį geną, tačiau žmonės, sergantys Hantingtono liga, turi mutavusią versiją, kurioje yra pasikartojančių DNR raidžių, kurių ten neturėtų būti, kaip genetinis mikčiojimas.

Galiausiai mokslininkai suprato, kad dėl šių pasikartojimų genas sukuria nenormalias baltymo, vadinamo huntingtinu, versijas. Įprastoje formoje šis baltymas reikalingas smegenų vystymuisi, tačiau nenormalūs baltymai susikaupia smegenų nervinėse ląstelėse kaip spagečių rutuliukai ir laikui bėgant daro žalą.

Paaiškėjo, kad ligą sunku gydyti įprastiniais mažos molekulės vaistais, iš kurių nesunkiai galima pagaminti tabletes ar kapsules. Dabar mokslininkai dirba su gydymo būdais, kurie, užuot nukreipę į huntingtino baltymą, bando užkirsti kelią jo gamybai. Šiais naujais gydymo būdais siekiama sustabdyti ligą, o ne tik gydyti simptomus, kaip tai daro tradiciniai vaistai.

Ionis eksperimentinis vaistas naudoja metodą, žinomą kaip genų nutildymas arba antisensas, kurio metu naudojamos chemiškai modifikuotos DNR grandinės, kad iš esmės sutvirtintų genetinį kopijavimo mechanizmą, kol jis iš jo gali gaminti žalingus huntingtino baltymus. HTT genas.

Atliekant nedidelį klinikinį tyrimą, kurio pirminiai rezultatai buvo paskelbti gruodį, vaistas sumažino huntingtino kiekį 46 žmonėms, sergantiems ankstyva Hantingtono liga, todėl tai buvo pirmasis toks poveikis. Atsakymai, kuriuos matome, yra tokie geri, kokių tikėjomės, sako Blairas Leavittas iš Britų Kolumbijos universiteto, vadovavęs tyrimui Kanadoje. Šveicarijos vaistų milžinė „Roche“ bendradarbiauja su „Ionis“, kad tęstų vaisto kūrimą.

Susijusi istorija

Susijusi istorija Redagavimo įrankis paprastai nukreiptas į DNR, tačiau mokslininkai jį nukreipia į kitą molekulę.

Dardengo buvo pirmasis pacientas tame tyrime, gavęs injekcijas, kurios trunka apie 40 minučių ir apima didelės adatos įkišimą į stuburą, kad smegenų skystis galėtų nešti vaistą į smegenis. Ji vis dar nežino, ar gavo vaistą, ar placebą, ir iš tikrųjų jos simptomai dar nepagerėjo. Tačiau ji sako, kad galimybė būti placebu man nebuvo svarbi. Kartais jaučiuosi taip, lyg laimėjau loterijoje.

Kitas tyrimo etapas truks ilgiau ir jame bus įtraukti keli šimtai pacientų visoje Šiaurės Amerikoje. Dardengo bus vienas iš jų.

„Ionis“ tyrimų vadovas Frankas Bennettas sako, kad jei vaistas veiks, bus siekiama pacientus gydyti kuo anksčiau, galbūt net prieš jiems pradedant rodyti simptomus. Tikimės, kad galime stabilizuoti žmones, ir yra tikimybė, kad kai kurie jų simptomai iš tikrųjų gali būti pakeisti ir jie gali pagerėti, sako jis.

Tokioms šeimoms kaip Dardengo tai gali pakeisti gyvenimą. JAV apie 30 000 žmonių serga Hantingtono liga, o daugiau nei 200 000 žmonių paveldėjo genetinę mutaciją iš tėvų. Žmogui reikia tik vienos sugedusio geno kopijos, kad išsivystytų sutrikimas. Tai reiškia, kad vieno iš tėvų vaikas, sergantis Hantingtono liga, turi 50 proc.

Kaip ir daugelis tėvų, sergančių Hantingtono liga, Dardengo visada bijojo, kad jos vaikai (ji turi du, abu per 20 metų) ir būsimi anūkai susirgs šia liga. Be tėvo, Huntingtono liga sirgo jos senelis, taip pat keturi jo broliai ir seserys. Tačiau dabar ji nebesijaudina dėl ateities. Ji tikisi, kad Ionis vaistas veiks.

Didžiausias skirtumas, kurį pasisektų teismo procesas, yra vilties jausmas šeimoms, sako Leavitt. Niekada nebuvo nieko, kas turėjo įtakos šiai ligai.

Kiti požiūriai

Vykdomi keli kiti genais pagrįsti Huntingtono išpuoliai. „Wave Life Sciences“ klinikiniuose tyrimuose išbando dvi genų slopinimo terapijas. „Sangamo Therapeutics“, „Spark Therapeutics“ ir „UniQure“ kuria genų terapijas, kuriose naudojamas inžinerinis virusas genetinei medžiagai transportuoti į smegenų ląsteles, kad būtų sustabdyta nenormalaus huntingtino gamyba.

Norint atlikti šiuos gydymo būdus, reikės smegenų operacijos, tačiau mokslininkai mano, kad tai būtų vienkartinė procedūra, kaip ir kitų genų terapijų atveju. Stevenas Zelenkofske, „UniQure“ vyriausiasis medicinos pareigūnas, sako, kad bendrovė planuoja pradėti klinikinį tyrimą iki šių metų pabaigos arba 2019 m.

Kai kurie mokslininkai tiria dar naujesnius metodus, pavyzdžiui, genų redagavimo įrankio CRISPR įterpimą į žmogaus ląsteles, kurios vėliau gali panaudoti jį kaip ginklą prieš mutavusį geną.

Net jei šie metodai veikia, gali prireikti metų ar daugiau, kol pacientai pradės matyti poveikį. Kadangi Huntingtono liga laikui bėgant blogėja, prireiks dar ilgiau, kol sužinosite, ar šis poveikis išlieka.

Vis dėlto šeimos ir mokslininkai entuziastingai žiūri į naują gydymo bangą, sako George'as Yohrlingas, Amerikos Huntingtono ligos draugijos vyresnysis direktorius. Organizacijos skambučių centras ir Interneto svetainė už Huntingtono pacientų prijungimą prie klinikinių tyrimų, po to, kai Ionis paskelbė pirminius rezultatus, gruodį skambučių ir srauto padaugėjo keturis kartus. Bendruomenėje yra jaudulys, kurio aš niekada anksčiau nepatyriau, sako Yohrling.

Tas jaudulys vis tiek gali susidurti su atšiauria realybe. Žinoma, kad smegenų ligas sunku gydyti. Per pastaruosius du dešimtmečius vaistų gamintojai pradėjo 99 klinikinius tyrimus tiria 41 skirtingą Huntingtono junginį, tačiau buvo patvirtinti tik du vaistai – ir jie skirti tik simptomams valdyti.

Dardengo žino, kad vaistas jai gali neturėti naudos, tačiau tai nesumažino jos optimizmo. Net jei tai man nepadeda, tai yra galimybė padėti kitiems šia liga sergantiems žmonėms, sako ji.

paslėpti