Genomo tamsioji medžiaga

Tai, ką mes žinome apie pagrindinius paveldėjimo dėsnius, pradėjo formuotis vienuolyno sode Moravijoje XIX amžiaus viduryje, kai Gregoras Mendelis kelerius metus kantriai kryžmino žirnių augalus ir atskyrė palikuonis pagal jų skirtumus. bruožus, ir išsiaiškino matematinius šiuolaikinės genetikos pagrindus. Nuo tada, kai prieš šimtmetį iš naujo buvo atrastas Mendelio darbas, Mendelio paveldėjimo žodynas – dominuojantys genai, recesyviniai genai ir galiausiai mūsų eros ligos genų samprata – nuspalvino kiekvieną biologinį pokalbį apie genetiką. Pranešimas susideda iš vienos prielaidos: jūsų unikalus fiziologinių savybių ir ligų rizikos derinys (bendrai žinomas kaip jūsų fenotipas) gali būti perskaitytas pagal tikslią cheminių bazių arba raidžių seką jūsų DNR (jūsų genotipas).

Kažko trūksta: Genetikas Josephas Nadeau rado pavyzdžių, kaip jis vadina neįprastus genetinius efektus, kurie galėtų padėti paaiškinti trūkstamo paveldimumo paslaptį.

Bet kas, jei, išskyrus kai kurių retų vieno geno sutrikimų, tokių kaip Tay-Sachs liga, atvejus, prielaida ignoruoja didelę paveldėjimo dalį? O jeigu individo DNR seka paaiškina tik dalį istorijos apie jo paveldimas ligas ir bruožus, o mums reikia žinoti tėvų ir galbūt net senelių DNR sekas, kad suprastume, kas iš tikrųjų vyksta? Prieš Žmogaus genomo projektą ir plačiai paplitusio DNR sekos nustatymo erą, šie klausimai atrodė juokingi tyrėjams, įsitikinusiems, kad jie žino geriau. Tačiau šiuolaikinė genomika atsitrenkė į Mendelio sieną.

Ši istorija buvo mūsų 2011 m. sausio mėn. numerio dalis

• Žr. likusią numerio dalį
• Prenumeruoti

Didelio masto genominiai tyrimai per pastaruosius penkerius metus daugiausia nesugebėjo atskleisti bendrų genų, vaidinančių svarbų vaidmenį sudėtingose ​​​​žmonių ligose. Pavyzdžiui, daugiau nei trys dešimtys specifinių genetinių variantų buvo siejami su 2 tipo cukriniu diabetu, tačiau kartu buvo nustatyta, kad jie paaiškina apie 10 procentų ligos paveldimumo – bet kurio požymio kitimo dalį, kurią galima paaiškinti genetika. nei dėl aplinkos poveikio. Širdies ligų, šizofrenijos, aukšto kraujospūdžio ir kitų įprastų negalavimų rezultatai buvo panašūs: ši paslaptis tapo žinoma kaip trūkstamo paveldimumo problema. Francisas Collinsas, Nacionalinių sveikatos institutų direktorius, kartais šlykščiai užsiminė apie tamsiąją genomo materiją – tai analogija didžiuliam nematomos masės kiekiui visatoje, kurią astrofizikai padarė išvadą, bet dešimtmečius stengėsi surasti.

Josephas H. Nadeau siekė atskleisti mechanizmus, kurie gali lemti trūkstamus paveldimumo komponentus. Ir jis beveik visur, kur tik pažvelgs, randa anksčiau neįtartų paveldėjimo būdų.

Nadeau, kuris iki šiol buvo genetikos pirmininkas Case Western Reserve universitete Klivlande, o dabar yra Sietlo Sistemų biologijos instituto tyrimų ir akademinių reikalų direktorius, atliko tyrimus, rodančius, kad tam tikri pelių bruožai turi įtakos tam tikriems variantų atkarpoms. DNR, kuri atsirado jų tėvų ar senelių chromosomose, bet neatsiranda savaime. Transgeneracinė genetika, kaip jis vadina šiuos neįprastus paveldėjimo modelius, iš dalies atitinka tradicinės epigenetikos skėtį – idėją, kad cheminiai pokyčiai, atsirandantys dėl aplinkos poveikio ir patirties, gali modifikuoti DNR taip, kad slopina įprastai vokalinį geną arba atkuria žmogaus balsą. genas, kuris buvo nutildytas. Tyrėjai pradėjo pastebėti, kad šie pokyčiai yra paveldimi, nors jie keičia tik genų ekspresijos modelį, o ne tikrąjį genetinį kodą. Tačiau labiau glumina ir giliau teigti, kaip jis daro, kad genai, kuriuos nešiojo protėvis, bet neperdavė, gali turėti įtakos tolesnių kartų bruožams ir ligoms.

Apsvarstykite praėjusių metų rugpjūtį paskelbto Nadeau ir jo kolegės Vicki R. Nelson eksperimento rezultatus. Jie sukūrė inbredą pelių atmainą ir palygino du patelių rinkinius, kurie buvo genetiškai identiški, išskyrus vieną nedidelį skirtumą: viename rinkinyje buvo tėvas, kurio Y chromosoma buvo kilusi iš kitos pelės atmainos ir turėjo skirtingą genetinių variantų rinkinį. Tai neturėjo turėti įtakos dukterinėms pelėms, nes patelės Y chromosomos nepaveldi. Tačiau tos nepaveldėtos DNR buvimas ankstesnėje kartoje padarė didžiulį poveikį daugeliui iš daugiau nei 100 požymių, ištirtų dviejose patelių palikuonių grupėse, kurių DNR buvo lygiai tokia pati. Nelsonas ir Nadeau padarė išvadą, kad šie rezultatai rodo, kad transgeneracinis genetinis poveikis dažnumu ir stiprumu konkuruoja su įprastine genetika.

Atskiroje, bet panašiai nerimą keliančioje eksperimentų linijoje Nadeau ir jo bendradarbiai nustato, kad bet kurio geno poveikis priklauso nuo visų kitų jį supančių genų. Vargu ar Nadeau yra vienintelis mokslininkas, nustatęs šias sudėtingas genų ir genų sąveikas, tačiau jis ir jo kolegos sukūrė unikalų genetiškai modifikuotų pelių rinkinį, kuris joms ir kitiems mokslininkams suteikia precedento neturinčius tikslius įrankius, leidžiančius išskaidyti šią situacinę genetiką, kad parodytų, kaip geno molekulinė kaimynystė turi įtakos jo elgesiui.

Tokios išvados, paimtos kartu, galėtų atskleisti trūkstamo paveldėjimo problemą, tačiau tai gali sukelti tradicinių Mendelio idėjų apie paveldėjimą dominavimą. Neseniai vieną popietę sėdėdamas Sistemų biologijos instituto išoriniame denyje, gurkšnodamas sumuštinį, kai hidroplanai leidžiasi link Sietlo panoramos, Nadeau prisiminė apie visa tai kalbėjęs konferencijoje prieš kelerius metus ir vėliau sužinojęs, kad garsi Ivy League. atvykęs genetikas, kurio pavardė jis atsisakė įvardyti, tiesiog negalėjo išmesti iš galvos eretiškų idėjų. Jis priėjo prie manęs po pokalbio, prisiminė Nadeau ir pasakė: „Tai negali būti tiesa žmonėms.“ Kitą dieną sutikau jį per pusryčius ir jis pasakė: „Tai negali būti tiesa žmonėms“. Ir tada, kai baigėsi susitikimas, sutikau jį oro uoste, o jis priėjo prie manęs ir pasakė: „Tai negali būti tiesa žmonėms. , Jei žmonėms pasireiškia transgeneracinis poveikis, mes suklystame.

Tai reiškia, kad atradus, kad jo išvados taikomos žmonėms, žmogaus DNR seka būtų atsieta nuo jos ar jo bruožų, o tai suabejotų didžiąja dalimi mokslininkų darbo, kad surastų sudėtingų ligų genetinius šaltinius ir sukurtų jiems skirtus vaistus. Tuo metu, kai įmonės už atlygį analizuoja klientų DNR, dėl šių idėjų rezultatus būtų daug sunkiau interpretuoti mediciniškai ir daug sudėtingiau įvertinti bandant diagnozuoti ar apskaičiuoti ligos riziką.

Ericas J. Topolas, vadovaujantis genominiams tyrimams Scripps tyrimų institute La Jolla mieste, Kalifornijoje, sutinka, kad genomika staiga tapo daug sudėtingesnė. Jis sako, kad vyksta daug ne Mendelio dalykų, ir mes turėsime išspręsti daug dalykų, kurie neturi nieko bendra su DNR seka.

GENETIKOS GREIKIMAS
2009 m. Nyderlanduose įsikūrusi tyrėjų grupė paskelbė stulbinantį žmogaus ūgio genetikos tyrimą – stulbinantį, nes nepavyko rasti daug genetinio komponento viename iš ryškiausių paveldimų žmogaus bruožų. Grupė išanalizavo 54 neseniai nustatytas genetines vietas, kurios, remiantis statistine analize, buvo pagrindinės ūgio priežastys, ir išsiaiškino, kad visos jos kartu sudarė tik 4–6 procentus tūkstančių tiriamųjų ūgio dispersijos.

Trūkstamas paveldimumas ūgio tyrime būdingas daugeliui naujausių tyrimų ataskaitų, kuriose didelio masto genetiniai ekranai, žinomi kaip genomo masto asociacijos tyrimai, nustatė daugybę genų (ar bent jau genetinių rajonų), kurie statistiškai yra susiję su tokia biologine savybe kaip. ūgio ar tokia liga kaip nutukimas, tačiau paslaptingai mažai lemia jos polinkį plisti šeimose. Įdomūs Nadeau atradimai yra tai, kad nors jie sumažina atskirų genų ir individų DNR sekų reikšmę, tyrimai išsaugo ir tam tikrais būdais padidina šeimos istorijos reikšmę, nes net genetiniai variantai, kurių neturi tėvai ir seneliai. Atrodo, kad perdavimas per DNR turi įtakos jų vaikų ar anūkų savybėms.

Sidabrinių plaukų ir linksmas Nadeau tyrinėjo tai, ką kartais vadina neįprastais genetiniais rezultatais, nuo tada, kai prieš maždaug 10 metų buvo prieinamos sudėtingos sekos nustatymo technologijos. Kai kuriuos iš šių rezultatų užsiminė tradicinė epigenetika, kuri pradėjo atsekti pokyčius, kurie gyvūnams perduodami iš vienos kartos į kitą, nors pagrindinė DNR seka išlieka ta pati. (Pavyzdžiui, mokslininkai nustatė, kad žiurkės, kurių kognityviniai gebėjimai pagerėjo dėl aplinkos veiksnių, gali perduoti tuos patobulinimus palikuonims.) Tačiau ten, kur ši sritis paprastai buvo skirta cheminėms DNR modifikacijoms, Nadeau darbas išplečia epigenetikos sąvoką įtraukiant genetinį poveikį. kuriuos gali perduoti skirtingi molekuliniai žaidėjai: ribonukleino rūgštys (arba RNR), kurios daro galingą reguliavimo poveikį DNR.

Pagrindiniai Nadeau bendros nuomonės apie netradicinius paveldėjimo būdus įrodymai išaugo iš disertacijos projekto, kurį vienas iš jo studentų pradėjo maždaug 2001 m. Per ilgą klaidingų daktaro patarimų tradiciją visi sakė Man-Yee Lam, kad jos projektas buvo nuobodus, išvestinis ir vargu ar verta daryti; penkerius ar šešerius metus niekas jos rezultatuose nerodė kitaip. Pagrindinis projekto tikslas buvo sėklidžių lytinių ląstelių navikai. Tik daug vėliau paaiškėjo, kad eksperimentas buvo pirmasis griežtas transgeneracinio poveikio demonstravimas, parodantis, kad genetinės tėvų variacijos, net jei jos nebuvo perduodamos palikuonims, gali dramatiškai pakeisti tų palikuonių ligų riziką.

Lam nusprendė išsiaiškinti, ar ji galėtų nustatyti kelių modifikuojančių genų sąveiką – sąveiką, kuri padidintų pelių jautrumą sėklidžių vėžiui. Ji rado daugybę šių sąveikų (kai kurios gana stiprios), baigė disertaciją ir baigė studijas. Tada, kai grupė pradėjo rašyti rezultatus publikavimui, jie pastebėjo kai ką labai savotiško: poveikis pasireiškė ir kai kuriems kontroliniams gyvūnams, išvestiems iš tos pačios pradinės populiacijos. Kitaip tariant, patinai, kurie buvo veisiami taip, kad nepaveldėtų ligos mutacijų, vis tiek statistiškai reikšmingai padidino sėklidžių vėžio riziką vien dėl to, kad tėvai turėjo tam tikrą genetinį variantą. Rezultatai rodo, kad tėvų DNR dėmės gali turėti įtakos vaikų savybėms, net jei vaikai nepaveldėjo šios tėvų DNR dalies.

Dar prieš paskelbdamas 2007 m., Nadeau pradėjo apibūdinti išvadas, o apžvalgos buvo nevienodos. Jis sako: „Jei jie būtų genetikai, būtų buvę visokių techninių [prieštaravimo] arba „Neteisinga apie tai kalbėti viešai“. Tai taip pat pernelyg sudėtinga – taip pat viskas !’ Vienas net pasakė: „Tu bandai sugadinti genetiką?

VISIŠKAI BEPROTI
Žinoma, Nadeau nesistengia sugadinti genetikos, tačiau kitas pagrindinis jo tyrimo tikslas, susijęs su genų ir genų sąveika genetiškai modifikuotose pelėse, taip pat ginčija šiuolaikinių mendelių prielaidas. Nors įprastiniai genominiai tyrimai daro prielaidą, kad kai kurie atskiri genai nepriklausomai prisideda prie sudėtingų ligų, Nadeau grupė tiria, kaip genai gali veikti kartu, kad sukeltų ligą arba, stebėtinai, ją slopintų. Tam tikri genetiniai variantai neutralizuoja kitus ligos genus, todėl žmogaus jautrumas ligoms gali labiau priklausyti nuo visų fone esančių genų bendro poveikio, o ne nuo ligos genų pirmame plane.

Jei šis reiškinys yra plačiai paplitęs, jis turi reikšmingų pasekmių medicinai. Nors ligų genų paieškai nuolat skiriami didžiuliai ištekliai, genų ir genų sąveikos tyrimai – daugiausia su pelėmis, bet vis dažniau ir su žmonėmis – rodo, kad bent jau taip pat produktyvu būtų nustatyti apsauginius ir neutralizuojančius genetinius variantus, kurie neutralizuoja patologinių ligų poveikį. variantai. Šių apsauginių variantų biologijos supratimas gali pasiūlyti naujų ligų prevencijos ir gydymo būdų. Mechanizmai, kuriais jie veikia, netgi galėtų būti naujų vaistų pagrindas.

Kad atliktų savo eksperimentus, Nadeau ir jo bendradarbis, genomikos pradininkas Ericas Landeris, sukūrė 22 dažniausiai tiriamos pelės padermės, vadinamos Black 6, padermes, sistemingai pakeisdami skirtingą kiekvienos pelės chromosomą atitinkama chromosoma iš kitos padermės, žinomos kaip A/J. Viso šio maišymo ir derinimo idėja buvo sukurti labai kontroliuojamą sistemą genų ir genų sąveikai tirti, iš dalies siekiant nustatyti, kiek tam tikras genas prisideda prie ligos ar bruožo paveldimumo. Įkritę į svetimą chromosomą, o visa kita išlaikant pastovią, mokslininkai galėjo apskaičiuoti kiekvieno naujai įvesto geno įtaką. Kai Nadeau ir jo kolegos įterpdavo vieną chromosomą po kitos, esant šiaip stabiliam fonui, o paskui išmatavo genetinį poveikį, jie išsiaiškino, kad mastas, kuriuo bet koks genas paveikė tam tikro bruožo paveldimumą, buvo žymiai didesnis, nei būtų buvę numatyti įprastesni genominiai tyrimai. . Tai reiškia, kad ligos genų stiprumas ir, Nadeau pastebėtų, veikimas turi keistis atsižvelgiant į kontekstą, kurį sukuria kiti genai kitose chromosomose.

Norėdamas parodyti, kokia sudėtinga ši idėja, Nadeau pašoka iš kėdės ir nuskuba prie biuro lentos, kur greitai nubrėžia, kaip šie visiškai beprotiški nuo konteksto priklausomi efektai gali veikti net vienoje chromosomoje. Eksperimentuose pagrindinis dėmesys skiriamas genetiniam variantui, kurį jie nustatė 6 chromosomoje A/J pelėms, kuris visiškai apsaugo gyvūną nuo nutukimo. Kai jos nuleidžia chromosomą Black 6 pelėms, jos taip pat yra apsaugotos nuo nutukimo. Bet tai nėra taip paprasta. Kai tyrėjai susiuva šiek tiek DNR iš A/J padermės į didelę Black 6 pelių 6 chromosomos dalį, gautos pelės yra nutukusios. Kai jie pašalina dalį Black 6 DNR ir pakeičia ją daugiau A/J DNR, atsparumo genas tampa aktyvus ir pelės yra liesos. Tačiau kai jie į šią hibridinę chromosomą prideda dar daugiau A/J DNR, atsparumo genas vėl išsijungia. Ši įjungta genetika tęsiasi net tada, kai mokslininkai prideda arba atima itin mažas 6-osios chromosomos dalis. Tiesą sakant, kad ir koks mažas DNR lopinėlis būtų, jos nugraužimas pakaitomis suteikia ir panaikina atsparumą nutukimui. Priežastis nežinoma, bet didesnė žinia yra ta, kad bet kurio varianto poveikis, atrodo, priklauso nuo jo genetinės aplinkos. Tą poveikį matome visą laiką, sako Nadeau. Visą laiką! Visur, kiekvienoje savybėje, į kurią žiūrime.

Nadeau grupė taip pat pradėjo naudoti šias genetiškai modifikuotas peles, kad ištirtų transgeneracinį poveikį, susijusį su nutukimu. Prieš kelis mėnesius paskelbtame tyrime Davidas Buchneris, Case Western Reserve tyrėjas, parodė, kad viena iš padermių, kurios genetinis variantas suteikia atsparumą nutukimui, gali perduoti šį atsparumą palikuonims, kurie nepaveldi šio varianto. Atsparumo geno buvimo tėvo protėvių linijoje – tėvo ar senelio – pakako, kad būtų slopinamas dietos sukeltas nutukimas ir sumažėtų apetitas pelėms, kurios kitaip buvo genetiškai linkusios tukti.

SVEIKI GENAI
Ar žmonės taip pat gali patirti ne Mendelio paveldėjimo formas, ypač sudėtingą genų ir genų sąveiką, kurią Nadeau nuolat randa pelėms?

Prieš kelerius metus Ericas Topolas pradėjo sistemingą bandymą tirti pagyvenusių žmonių, kurių sveikata buvo ypač gera, genetiką. Tyrėjai ieškojo tiriamųjų, kurie atitiko daugybę griežtų kriterijų: jie turėjo būti 80 metų ir vyresni, neserga lėtinėmis ligomis ir nevartoti jokių ilgalaikių vaistų.

Topolis iš pradžių įtarė Mendelio paaiškinimą dėl jų medicininės sėkmės: jis suprato, kad jiems pavyko išvengti genų variantų arba alelių, kurie, kaip žinoma, yra susiję su liga, paveldėjimo. Nado manė kitaip. Tiesą sakant, jis numatė, kad tyrime dalyvavę žmonės, kaip ir visi kiti, turės su liga susijusių mutantinių genų; Jis įtarė, kad jų neįprasta sveikata buvo sudėtinga genų ir genų sąveika, kurią jis matė pelėms, kai tam tikri genetiniai variantai fone galėjo neutralizuoti patologinių mutacijų poveikį. Pirminė prielaida – ir Ericas ir aš tikėjomės dėl to – yra ta, kad juos suskirstę juose nebus ligas sukeliančių genų, prisimena Nadeau. Mano argumentas buvo toks, kad jie turi tiek pat ligas sukeliančių mutacijų, kaip ir bet kuri kita, tačiau jie taip pat turi variantų, kurie slopina tas ligas.

Tyrimas vis dar vyksta ir paaiškėja, kaip prognozavo Nadeau, kad šimtai tiriamųjų turi tiek pat ligas sukeliančių genų, kiek ir kontrolinės grupės, kurią šiuo atveju sudaro žmonės, mirę daugiau nei dešimtmetį, nariai. prieš. Remiantis įprastine Mendelio genetika, žmonės, turintys šiuos rizikos alelius, turėtų būti jautresni ligoms. Ir iš tiesų, įprastiniai genetiniai tyrimai parodytų padidintą ligų, kurių jie niekada neišsivystė, riziką. Tačiau Topolo rezultatai rodo, kad negalite įvertinti bet kurio konkrečios ligos varianto poveikio, nebent žinote, kokie kiti variantai yra fone, įskaitant kai kuriuos, kurie modifikuoja ligos genus arba apsaugo nuo jų. Taigi Nadeau ir Topol pasisakė už sistemingą modifikatorių genų ir apsauginių alelių, kurie neutralizuoja žalingą su liga susijusių variantų, kurių ieškojo visi kiti, poveikį.

Tai gali atrodyti kaip dramatiškas lūžis, tačiau Nadeau sako, kad šios Mendelio modelių išimtys neturėtų stebinti. Mendelis pasirinko bruožus, iš kurių jis gautų paprastą genetiką, aiškina jis. Tai, ką pasakė Mendelis, yra tiesa. Bet tai ne visa tiesa.

Stephenas S. Hallas yra Niujorke gyvenantis rašytojas, kurio naujausiose knygose yra Išmintis: nuo filosofijos iki neuromokslų ir Dydis rūpi , kuriame paaiškinama ūgio genetika ir biologija.

paslėpti