Genomo kasyba

Larry Hunteris ką tik persikėlė į savo naująjį biurą, kai apsilankė reporteris, todėl kambaryje trūko smulkmenų ir šeimos nuotraukų. Tačiau Hunteris pradėjo išpakuoti savo knygas ir jos jau pradėjo formuotis įdomų raštą. Rogeris Schankas Dinaminė atmintis , klasikinis dirbtinio intelekto titulas, buvo pastatytas šalia Georgo Schulzo Baltymų struktūros principai. Mašininis mokymasis apsuptas Onkogenai . Dirbtinis gyvenimas atsirėmė Medicinos informatika .

Tinkamai interpretuojant, Hunterio knygų lentynoje esantis modelis atskleidžia naujausią biologijos tendenciją – sritį, kuri dabar taip perpildyta informacijos, kad vis labiau priklauso nuo kompiuterių mokslininkų, tokių kaip Hanteris, kad suprastų savo atradimus. Dirbtinio intelekto tyrimų, žinomų kaip mašininis mokymasis, atšakos ekspertas, kurio metu kompiuteriai mokomi atpažinti subtilius modelius, Hunteris neseniai buvo išviliotas iš vienintelio teorinio posto Nacionalinėje medicinos bibliotekoje vadovauti Nacionalinės medicinos bibliotekos molekulinės statistikos ir bioinformatikos skyriui. Vėžio institutas (NCI) – grupė, įkurta 1997 m., siekiant panaudoti matematines žinias, kad išsijotų biologinių radinių srutas.

Iš kur gaunami visi duomenys? Paprastas atsakymas yra tas, kad tai išplaunama iš Žmogaus genomo projekto. Netikėtos konkurencijos iš komercinio sektoriaus paskatintos valstybės finansuojamos pastangos kataloguoti maždaug 100 000 žmogaus genų artėja prie pabaigos; keli dideli akademiniai centrai siekia užbaigti apytikslį projektą iki kito pavasario. Iki to laiko jie bus įnešę dešimtis milijardų duomenų bitų į internetinę genų sekų saugyklą, vadinamą GenBank, kurią tvarko Nacionalinis biotechnologijos informacijos centras (NCBI) Nacionaliniame sveikatos institute (NIH) Betesdoje, Md. DNR sekos nėra vienintelis duomenų tipas, didėjantis. Naudodami DNR lustus, mokslininkai dabar gali aptikti modelius, kai gyvoje ląstelėje įjungiami ir išjungiami tūkstančiai genų, o tai prisideda prie daugybės radinių.

Naujų rūšių duomenys tampa prieinami neįtikėtinu greičiu, džiaugiasi Natas Goodmanas, „Compaq Computer“ gyvybės mokslų informatikos direktorius. „Compaq“ yra viena iš daugelio kompanijų, ieškančių svarbios komercinės galimybės bioinformatikos srityje. Šis kompiuterių ir biologijos kongresas yra klestintis verslas, tačiau iki šiol jis daugiausia buvo susijęs su programine įranga, skirta generuoti ir valdyti daugybę genų duomenų. Dabar farmacijos įmonėms reikia vis greitesnių būdų, kaip iškasti tą kalną atradimams, kurie paskatins naujus ligų gydymo būdus.

Čia ateina verslūs tyrinėtojai, tokie kaip Larry Hunteris. Ant Hunterio knygų lentynos stovi stiklinis baubas su užrašu: 2 000 000 USD, A serija, pirmenybė. 1999 m. kovo 5 d. – jo įkurtos bendrovės Molecular Mining surinktų rizikos kapitalo fondų šventė. Įmonė, įsikūrusi Kingstone, Ontarijo valstijoje, tikisi panaudoti duomenų gavybos metodus, kad padėtų farmacijos įmonėms paspartinti naujų vaistų kūrimą, nustatant pagrindinius gyvų ląstelių biologinius modelius, pvz., kurie genai yra įjungti ypač pavojinguose navikuose ir kurie vaistai yra tokie. navikai reaguos. Ir keliolika kitų startuolių – geriausias biotechnologijų pramonės rodiklis, rodantis karštą tendenciją – susikūrė duomenų gavybos įrankiams kurti (žr. „Genome Miners“). Hunteris prognozuoja, kad biologija vis labiau bus paremta algoritmais, galinčiais rasti paslėptą struktūrą didžiuliuose molekulinių duomenų kiekiuose. Toks duomenų gavybos darbas, kurio specializacija yra Hunter, dažnai žinomas kaip modelio atpažinimas ir yra viena sparčiausiai besikeičiančių bioinformatikos sričių. Iš tiesų, jei Hunteris teisus, modelio atpažinimas gali būti tas pasirinkimas, kuris atneša naujų gydymo būdų auksą.

Genomo kalnakasiai

Įmonių, kurios specializuojasi modelių atpažinimo programinėje įrangoje, atranka.

Bendrovė Vieta Paryškinti Bioreason
(privatus) Santa Fe, N.M. Dirbtinio intelekto programinė įranga įprasmina chemijos duomenis. Compugen
(privatus) Tel Avivas, Izraelis Buvę Izraelio gynybos rangovai gauna didelius rezultatus genetinių duomenų gavybos srityje. Tarp klientų yra JAV patentų biuras. IBM
(vieša) Armonk, NY. Pažangūs modelių atpažinimo algoritmai skatina 1997 m. Monsanto aljansą baltymų atradimui. Liūto biomokslas
(privatus) Heidelbergas (Vokietija) 100 milijonų dolerių paktas su vaistų milžine Bayer nustato bioinformatikos rekordą. Molekulinė kasyba
(privatus) Kingstonas, Ontarijas kovo mėnesį iš rizikos kapitalistų surinko 2 mln. Neomorfinis
(privatūs) Berklis, Kalifornija. Paslėpti Markovo modeliai yra tarp šio 1996 m. startuolio pažangių genų paieškos įrankių. Partek
(privatus) St. Peters, Mo. Neuroninių tinklų specialistai į biologijos rinką perėjo 1998 m. Silicio genetika
(privatus) San Karlose, Kalifornijoje, Stanfordo spinoff kasyklos genų duomenis, siekdamas pelno. Silicio grafika
(viešoji) Mauntin Vju, Kalifornijoje Mine Set vizualinis duomenų gavybos įrankis yra populiarus finansų, telekomunikacijų ir narkotikų pramonėje.

Pirmiausia turite juos rasti

Kad suprastumėte, į kokį didelį kalną tuneliuoja Hunteris ir jo kolegos, apsvarstykite faktą, kad kiekvienoje žmogaus ląstelėje yra 23 poros chromosomų, kuriose yra apie 3,5 milijardo porų nukleotidų – cheminės raidės A, C, G ir T. DNR genetinis kodas. Tačiau tikrieji genai, turintys kodą gaminti baltymus ir sugadinti genetines ligas bei vėžį, užima mažiau nei 3 procentus genomo; likusi dalis yra genetinis triukšmas. Genus vis dar sudėtingiau atkasti dėl to, kad jų baltymus koduojantys elementai yra išsibarstę, kaip ir genetiniai signalai, kuriuos ląstelė naudoja, kad juos sujungtų ir nukreiptų jų ekspresiją: procesas, kuris suaktyvina juos gaminti baltymus. Svarbiausias dalykas norint suprasti genomą yra suprasti šių signalų kalbą, sako Davidas Haussleris, Kalifornijos universiteto Santa Kruze pirmaujantis skaičiavimo biologas. Bet jie yra paslėpti ir yra triukšmingi.

Pirmoji esminė problema yra juos ištraukti iš šio nereikšmingo kodo labirinto. Oak Ridge nacionalinėje laboratorijoje Edwardo Uberbacherio Kompiuterinių biomokslų skyrius sprendė genų paieškos problemą su dirbtiniais neuroniniais tinklais – dirbtinio intelekto (DI) programos tipu, išsiskiriančiu gebėjimu mokytis iš patirties. Oak Ridge neuroniniai tinklai buvo naudojami tokiems darbams kaip priešo tankų atpažinimas neaiškiose palydovinėse nuotraukose; 1991 m. Uberbacheris pritaikė šiuos metodus, kad sukurtų programą, pavadintą GRAIL, kuri gali atrinkti genus. Nuo tada prie GRAIL prisijungė mažiausiai tuzinas kitų genų paieškos programų, kurių daugelis tyrėjams prieinamos internete.

Dabartinės genų nustatymo programos toli gražu nėra tobulos, kartais numato genus, kurie nėra tikri, ir dažnai trūksta genų, kurie yra. Iš dalies dėl tikslumo problemų, sako Uberbacheris, šie metodai kurį laiką buvo užribyje. Tačiau atsižvelgiant į spartėjantį genomo duomenų srautą, biologai bus priversti jais pasikliauti ir juos tobulinti. Kad ir kaip jie netobuli, jie yra geriausia vieta pradėti, sako Lisa Brooks, Nacionalinio žmogaus genomo tyrimų instituto genomo informatikos filialo programos direktorė, kurios veikla per metus išleidžia 20 mln. .

Modelių atpažinimo programos naudojamos ne tik genams atrasti; jie taip pat labai išnaudojami siekiant suteikti tyrėjams užuominų apie tai, ką veikia genai. Šiandien plačiausiai naudojama programa – NCBI pagrindinė vietinio derinimo paieškos įrankis arba BLAST – sulaukia 50 000 apsilankymų per dieną iš tyrėjų, ieškančių panašumų tarp naujai atrastų DNR sekų ir tų, kurių vaidmuo jau suprantamas. Atsižvelgiant į panašias sekas, mokslininkai dažnai gali daryti išvadą, kad du genai atlieka panašias funkcijas.

Mokslinėje kalboje geno funkcijos interpretavimo ir įvedimo į duomenų bazę procesas vadinamas anotacija. Gegužės mėnesį Londono Sangerio centras ir Europos bioinformatikos institutas (EBI), daugianacionalinės Europos molekulinės biologijos laboratorijos padalinys Hinkstone, Anglijoje, paskelbė apie paskubomis organizuotą projektą, žinomą kaip EnsEMBL. „EnsEMBL“ tikslas, sako EBI Alanas Robinsonas, yra užtikrinti, kad prie pirmojo žmogaus genomo juodraščio būtų pridėta anotacija. Pirmoji EnsEMBL veikla bus išsiųsti genų paieškos algoritmus, kad būtų galima ištirti genomą ir sugrąžinti apytikslį vaizdą apie tai, kur yra genai – žvalgytojo ranka nupieštame žemėlapyje. Nubraižęs žemėlapį, EnsEMBL naudos tokius įrankius kaip BLAST, kad atspėtų genų funkcijas.

Tokių kompiuterinių atradimų vamzdynų planai, kaip šis, yra svarbūs farmacijos įmonėms, kurios lenktyniauja, kad nustatytų ir patentuotų pagrindinius ligas sukeliančius genus. Pavyzdžiui, birželį Vokietijos vaistų milžinė „Bayer“ sutiko sumokėti Heidelbergo startuoliui „Lion Bioscience“ net 100 mln. USD už automatizuotą genetinių duomenų bazių gavybos sistemą. Pasak savo bioinformatikos skyriaus vadovo Reinhardo Schneiderio, Lionas kompiuterizuotą metodą pavadino i-biologija ir žada „Bayer“, kad per penkerius metus jos kompiuteriai atras 500 naujų genų, taip pat komentuos 70 genų, kuriuos Bayer jau rado. Šablonų atpažinimo algoritmai, kuriais vadovausis kasdieninis duomenų bazių tikrinimas, yra i-biologijos pagrindas.

Nors „Bayer“ ir „Lion“ paktas yra rekordinis, jis yra tik vienas iš dešimčių duomenų gavybos aljansų tarp farmacijos gigantų ir skaičiavimus išmanančių startuolių – įrodymas, kad matematiniai metodai užima pagrindinę genominių tyrimų vietą. Ir akademikai, kurie rašo algoritmus, taip pat pastebi, kad jų žvaigždės kyla, ypač pramonėje. „Lion“ įkūrė geriausi bioinfonautai iš Europos molekulinės biologijos laboratorijos, kurios būstinė yra Heidelberge. Celera Genomics, Rockville, Md., bendrovė, kurios planai iššifruoti genetinį kodą sukrėtė žmogaus genomo projektą ir paspartino valstybės finansuojamą darbą, sėkmė remiasi modelių analizės eksperto Eugene'o Myerso patirtimi. Celera priviliojo Myersą iš nuolatinių pareigų Arizonos universitete vadovauti jo informatikos pastangoms, pasamdydama Compaq, kad sukurtų jam galingiausią pasaulyje civilinį superkompiuterį (žr. „Genų gamykla“, TR 1999 m. kovo/balandžio mėn.). Anot Hausslerio, dauguma mokslininkų mano, kad Myerso metodų sėkmė padarys arba sulaužys Celerą.

Vėžio kategorizatorius

Kad ir kaip būtų labai svarbu, genų nustatymas ir palyginimas, siekiant nustatyti jų funkciją, yra tik pirmieji žingsniai ilgame kelyje link medicininės svarbos – vaisto kūrimas gali užtrukti daug metų ilgiau. Tačiau skaičiavimo mokslininkai teigia, kad modelių gavyba gali turėti daug artimesnių rezultatų, jei tai būtų taikoma kito tipo genominiams duomenims, žinomiems kaip genų ekspresijos profiliai.

Geno ekspresijos lygis nurodo, kiek jo specifinio baltymo kopijų jis turi padaryti bet kuriuo metu. Baltymai yra tikrieji darbiniai arkliai ląstelėje, atliekantys kasdienes medžiagų apykaitos užduotis; kiekvieno iš jų lygis laikui bėgant gali labai skirtis ir dažnai būna netinkamas sergančiose ląstelėse. Dėl prietaisų, žinomų kaip DNR mikroschemos arba, geriau žinoma, DNR lustai, mokslininkai pirmą kartą gali reguliariai išmatuoti tūkstančių genų ekspresijos lygius vienu metu. DNR lustai naudojasi tuo, kad norint pagaminti baltymą, ląstelė pirmiausia paverčia geną į kelias molekulės, vadinamos pasiuntinio RNR (mRNR), kopijas. MRNR tipas ir kiekis ląstelėje atitinka baltymus pagal užsakymą – ir vienu metu išmatuojant tūkstančių skirtingų mRNR lygius, DNR lustai gali sukurti tūkstančių genų veiklos momentinį vaizdą.

Markas Buguskis, NCBI vyresnysis tyrėjas, teigia, kad nauji duomenys apie genų ekspresijos lygius skiriasi nuo to, su kuo biologai kada nors susidūrė. Anksčiau biologai galėjo analizuoti tik kelių genų veiklą vienu metu. Dabar DNR lustai gali masiškai lygiagrečiai nuskaityti ląstelių aktyvumą. Tai svarbi pažanga, nes skirtumas tarp sveikatos ir ligos dažniausiai slypi ne vieno geno veikloje, o bendrame genų ekspresijos modelyje.

Whitehead / MIT genomo tyrimų centro komanda naudoja šį masiškai lygiagretų rodmenį, kad nustatytų skirtingų vėžio formų skirtumus. Žinoma kaip Molekulinio modelio atpažinimo grupė, praėjusiais metais ją įkūrė genomo centro direktorius Ericas Landeris, o jai vadovauja molekulinis biologas Toddas Golubas. Kiti nariai yra buvęs IBM matematikas Jill Mesirov, kompiuterių mokslininkas Donna Slonim ir skaičiavimo fizikas Pablo Tamayo, prisijungęs prie Whitehead iš superkompiuterių kompanijos Thinking Machines.

Šis tarpdisciplininis smegenų trestas bando išspręsti nepaprastai svarbią modelio atpažinimo problemą. Navikai skiriasi subtiliais būdais, o vėžinės ląstelės, kurios mikroskopu atrodo vienodai, labai skirtingai reaguoja į vaistus. Dalykai, kuriuos vadiname vienu vėžio tipu, neabejotinai yra daugybė vėžio rūšių, sako Landeris, tačiau nežinome, ko [skirtumų] ieškoti.

Siekdama pateikti naujų metodų etaloną, Landerio grupė pradėjo nuo dviejų tipų leukemijos, kurias jau galima atskirti po mikroskopu: ūmine mieloidine leukemija (AML) ir ūmine limfoidine leukemija (ALL). Jie išmatavo apie 6800 skirtingų genų lygius kaulų čiulpų mėginiuose iš 38 leukemija sergančių pacientų, kuriuos jie nustatė, kad būtų galima atskirti AML nuo ŪLL. Tačiau dirbant su 6800 parametrų (genų) ir tik 38 duomenų taškais (pavyzdžiais) buvo atlikta užduotis, panaši į bandymą prognozuoti rinkimus apklausiant tuziną žmonių. Išnaudoję metų pieštukų ir braižomo popieriaus atsargas, jie rado sprendimą.

Pagrindinis žingsnis buvo duomenų taškų įtraukimas į mokymosi algoritmą, žinomą kaip savaime besitvarkantis žemėlapis. Nubraižęs 38 mėginius į didelės matematinės matematinės erdvės planą, žemėlapio algoritmas sugebėjo padalyti mėginius į dvi grupes – po vieną kiekvienam vėžio tipui. Patikrinus informaciją apie žinomus navikų tipus, Lander sako, kad tapo aišku, kad klasteriai beveik puikiai išskyrė ALL ir AML mėginius. Mes parodėme, kad jei nebūtum žinojęs skirtumo tarp šių dviejų leukemijų tipų – tam nustatyti prireikė 40 metų darbo – būtum galėjęs tai apibendrinti per vieną popietę, sako jis.

Mokslininkų komanda taip pat suprato, kokie vertingi jų metodai (vis dar nepaskelbti, kol TR išėjo spaudoje) gali būti pacientams. Vienu metu algoritmai nesugebėjo suskirstyti mėginio į nė vieną iš leukemijos kategorijų. Ar matematika buvo klaidinga? Ne - diagnozė buvo. Programos rezultatų paskatinti, gydytojai dar kartą pažvelgė ir nustatė, kad, jų nuomone, leukemija iš tikrųjų yra labai piktybinis raumenų vėžys, nuo kurio pacientas dabar gydomas. Pasak Dave'o Ficenec, buvusio astrofiziko, kurį „Millennium“ pasamdė įdiegti naujausius duomenų gavybos algoritmus savo programinėje įrangoje, Kembridže, Masačusetso valstijoje, įsikūrusios įmonės „Millennium Pharmaceuticals“ mokslininkai tikisi, kad panašūs metodai padės nustatyti optimalius vėžio diagnostikos tyrimus. Bendrovė glaudžiai bendradarbiauja su „Lander“ centru – „Lander“ yra „Tūkstantmečio“ įkūrėjas, kuris yra bendrovės direktorių valdybos narys.

Nauji lygiagretūs genų ekspresijos momentinių nuotraukų darymo metodai taip pat naudojami naujiems vaistų kandidatams įvertinti. Pradedant „Rosetta Inpharmatics“ Kirklande, Vašingtone, mokslininkų komanda renka ir renka genų modelių duomenų bazes, kad paspartintų vaistų atradimą. Rosetta tiria mielių ląsteles, paveikdama jas potencialiems naujiems vaistams, o vėliau analizuodama genų ekspresijos lygius, kad nustatytų vaistų veiksmus. Pavyzdžiui, ląsteles galima greitai patikrinti, ar jų atsakas atitinka toksinio šalutinio poveikio modelį. Ankstyvas tokių nevykėlių išmetimas yra „Rosetta“ vaistų atradimo efektyvumo didinimo programos dalis, sako Stephenas Friendas, kuris yra Rosetta vyriausiasis mokslo pareigūnas ir molekulinės farmakologijos programos vadovas Sietlo Fredo Hutchinsono vėžio tyrimų centre. Vaistų įmonės atkreipė dėmesį į tai, aštuonios užsiregistravo kaip „Rosetta“ partneriai.

Protų nutekėjimas

Nors įmonių ir universitetų tyrėjai veržiasi į duomenų gavybos greitį, tikėtina, kad ateityje jie susidurs su daugybe iškilimų. Pavyzdžiui, kai kurie investuotojai tebėra susirūpinę, kad skirtingų biologinių rezultatų duomenų bazės vis dar prastai sujungtos ir kartais netolygios kokybės. Larry Bockas, rizikos įmonės „CW Group“ Palo Alto biuro investuotojas, sako: „Duomenų gavybai gali būti dar anksti, nes jūsų gebėjimas išgauti yra tiesiogiai susijęs su duomenų bazės kokybe. Vis dėlto, sako Barbara Dalton, rizikos įmonės SR One viceprezidentė Vakarų Konšohokene (Pa.), ilgalaikės perspektyvos atrodo geros. SR One kartu su Princetonu, N. J. Cardinal Health Partners, skyrė 2 mln. USD Larry Hunterio startuoliui „Molecular Mining“ finansuoti. Daltonas prognozuoja, kad duomenų gavyba bus pagrindinė narkotikų atradimo dalis.

Tačiau kol tai neįvyks, šiai sričiai gali tekti įveikti rimčiausią kliūtį: didelį mentorių trūkumą. Dešimtajame dešimtmetyje bioinformatika smarkiai išaugo, pritraukdama daug geriausių universitetų dėstytojų ir mokslininkų į gerai apmokamą privatų sektorių. Nuo labai menko domėjimosi bioinformatika tapome „Bang!“, nes dauguma žmonių dirbo įmonėse, sako Markas Adamsas, palikęs akademinį kelią ir dirbti Kembridže, Masačusetso valstijoje, biotechnologijų įmonėje „Variagenics“. Universitetams išsekus kai kurių šviesiausių protų, daugeliui kyla klausimas, kas paruoš naujos kartos skaičiavimo biologus.

Dalis atsakymo buvo gauta birželį, kai NIH direktoriaus Haroldo Varmuso suburta speciali patariamoji grupė padarė išvadą, kad JAV vyriausybė turėtų išleisti net 10 mln. Keli universitetai taip pat įsitraukė į šį veiksmą, įskaitant Johns Hopkins, kur vykdoma nauja skaičiavimo biologijos programa dėl 2,5 mln. USD dotacijos iš Burroughs Wellcome fondo. Stenfordas, Prinstonas ir Čikagos universitetas planuoja didelius centrus, kurie suburs fizinius mokslininkus su biologais.

Pramonėje konvergencija jau yra tikrovė. Trečdalis 100 „Rosetta Inpharmatics“ darbuotojų yra skaičiavimo mokslininkai, dirbantys iš tokių įvairių sričių kaip sonaro aptikimas, oro eismo valdymas ir astrofizika. Vyriausiasis mokslininkas Stephenas Friendas sako, kad po to, kai prisijungė prie įmonės 1997 m., jis padarė svarbų supratimą. Biologai vis tiek gali užduoti geriausius klausimus ir kurti įdomiausius eksperimentus, tačiau geriausius atsakymus pateikia fizikai ar matematikai. Tikėtina, kad šie atsakymai paskatins naujas svarbias terapijas – auksą, išgautą iš Žmogaus genomo projekto kalnų modelio atpažinimo priemonėmis.

paslėpti