Genetinio likimo prognozės tapo daug tikslesnės

DNR pagrįsti poligeniniai balai vis geriau prognozuoja intelektą, įprastų ligų riziką ir kt. Autorius

• Antonio Regalado archyvo puslapis

2018 m. vasario 21 d

SELman dizainas

Kai Amitas Khera paaiškina, kaip prognozuoja ligas, jauno kardiologo rankos paliečia orą, sudėliodamos įsivaizduojamas žmonių kolonas: 30 000 čia patyrusių širdies priepuolį, 100 000 sveikų žmonių.

Niekada nebuvo duomenų apie tiek daug žmonių genų, kiek yra šiandien. Ir ši gausybė informacijos leidžia tyrėjams atspėti bet kurio žmogaus galimybę susirgti tokiomis įprastomis ligomis kaip diabetas, artritas, užsikimšusios arterijos ir depresija.

Ši istorija buvo mūsų 2018 m. kovo mėnesio numerio dalis

• Žr. likusią numerio dalį
• Prenumeruoti

Gydytojai jau tiria retas, mirtinas atskirų genų mutacijas. Pagalvokite apie BRCA krūties vėžio genas. Arba vienos raidės mutacija, sukelianti pjautuvinių ląstelių anemiją. Tačiau tokie tiesioginiai ryšiai tarp mutacijos ir ligos – X geno – nėra pastebimi esant daugeliui įprastų negalavimų. Vietoj to, tai turi sudėtingų priežasčių, kurios iki šiol buvo sunkiai suprantamos.

Štai proveržis: naujas būdas pagal DNR atspėti jūsų galimybę susirgti rimta liga. Ar yra kokių nors trūkumų? Jūs lažinate. Ši technologija gali sukurti visuomenę, kurioje žmonės gimdami gauna genetinius įvertinimus.

Tą dieną, kai jį aplankiau, Khera kūrė vadinamąjį poligeninį balą – poli, nes jo skaičiavimai apima tūkstančius genų, o ne vieną. Šis konkretus balas numatė, kad žmogui išsivystys prieširdžių virpėjimas arba nereguliarus širdies plakimas. Tai dažnas sutrikimas, tačiau dažnai diagnozuojamas tik po to, kai kas nors buvo skubiai nuvežtas į greitąją pagalbą dėl insulto.

Khera parodė į savo ekraną. Ten kartu su balais pasirodė septynių skaitmenų skaičiai, kurių kiekvienas reiškia anoniminį DNR donorą. Išskirtinės rizikos turėjo keturis kartus didesnę už vidurkį.

Khera, dirbanti širdies gydytojo ir genų medžiotojo Sekaro Kathiresano laboratorijoje Plačiojo instituto Kembridže, Masačusetso valstijoje, sako, kad naujieji rezultatai dabar gali nustatyti tiek pat ligos riziką, kiek retos genetinės ydos, kurios iki šiol rūpinosi gydytojais.

Kardiologas Amitas Khera yra Broad Institute komandos, prognozuojančios ligas pagal DNR, dalis. SIMONAS SIMARDAS

Aš matau, kad tai vyksta tai, kad būdamas jaunas iš esmės gausi ataskaitos kortelę, sako Khera. Ir tai pasakys apie šias 10 ligų, štai jūsų balas. Pagal širdies ligas esate 90 procentų, krūties vėžio – 50, o diabeto – žemiausiame 10 procentų.

Tokios išsamios ataskaitų kortelės dar nėra išduodamos, tačiau mokslas jas sukurti yra čia. Gilindamiesi į milžiniškas duomenų bazes, tokias kaip JK Biobank , kurioje renkama maždaug 500 000 britų DNR ir saugomi medicininiai įrašai, genetikai žvalgosi į daugiau žmonių gyvenimus ir atskleidžia ryšį tarp jų genomų ir ligų, asmenybės ir net įpročių. Naujausioje nemigos priežasčių genų medžioklėje dalyvavo rekordinis 1 310 010 žmonių.

Didžiulis medžiagos kiekis leidžia tokiems mokslininkams kaip Khera pamatyti, kaip sudėtingi genetinių variantų modeliai yra susieti su daugeliu ligų ir bruožų. Tokie modeliai buvo paslėpti ankstesniuose, ribotesniuose tyrimuose, tačiau dabar vis mažesnių signalų paieška vis didesniuose duomenyse pasiteisina. Pateikite Kherai paprasčiausią savo genomo rodmenį – tokį, koks buvo sukurtas naudojant 100 USD vertės DNR skaitymo mikroschemą, kurios dydis prilygsta teatro bilietui – ir jis gali susumuoti jūsų pažeidžiamumą ir stipriąsias puses taip, kaip susumuotų knygoje.

Tokios prognozės, iš pradžių pataikė arba nepataikomos, tampa vis tikslesnės. Vienas praėjusiais metais aprašytas testas gali atspėti žmogaus ūgį keturių centimetrų tikslumu, remiantis 20 000 skirtingų genomo DNR raidžių. Tobulėjant prognozavimo technologijoms, rinką pasieks daugybė bandymų. Kalifornijos gydytojai atlieka tyrimus iPhone programa tai, jei įkelsite savo genetinius duomenis, pranašauja riziką susirgti vainikinių arterijų liga. Komercinis tyrimas, kurį rugsėjį pradėjo Myriad Genetics, įvertina krūties vėžio tikimybę bet kuriai iš europietiškos kilmės moteriai, o ne tik keletui, kurie paveldėjo pažeistas krūties versijas. BRCA genas. Sharon Briggs, Helix, valdančios internetinę DNR tyrimų parduotuvę, vyresnioji mokslininkė teigia, kad dauguma šių produktų rizikos balus naudos per trejus metus.

Tai nereiškia, kad balai yra nauji, sako Briggsas. Tai, kad jie tampa daug geresni. Yra daugiau duomenų.

Mažos įtakos

Kai prieš dešimtmetį, baigus Žmogaus genomo projektą, jie pradėjo pirmąsias šiuolaikines genų paieškas, medicinos mokslininkai vis dar tikėjosi, kad keli pagrindiniai genetiniai kaltininkai paaiškins tokias įprastas ligas kaip diabetas. Tikiuosi, kad [su diabetu] yra susiję apie 12 genų ir kad visi jie bus atrasti per ateinančius dvejus metus, sakė Francisas Collinsas, dabar JAV Nacionalinio sveikatos instituto vadovas ir vienas iš pagrindinių žmogaus sekos nustatymo veikėjų. genomo, užtikrintai deklaravo 2006 metais.

Jei tai būtų pasirodę tiesa, mažas genų sąrašas vaistų kūrėjams būtų davęs aiškius, apčiuopiamus tikslus. Tai būtų nesunkiai pateisinusi visą įmonę, finansuojamą šimtais milijonų JAV mokesčių dolerių. Kai kurių ligų, tokių kaip geltonosios dėmės degeneracija, atveju paieškos pasiteisino. Tačiau dažniausiai genetikai traukdavo tuščius tinklus. Iki 2009 m. collins o kiti ėmė niūriai kalbėti apie trūkstamą paveldimumą.

Kur buvo ligą sukeliantys genai? Visur, pasirodo. Ir iki 2014 m. genetiniai tyrimai pagaliau buvo pakankamai dideli, kad tai patvirtintų. Kadangi diabetu sergančių žmonių, įtrauktų į genų paieškos tyrimus, skaičius išaugo nuo 661 į 10 128 į 81 412 Vietoj 12 genų, dabar žinome, 2 tipo diabetui įtakos turi mažiausiai 400 mūsų DNR vietų ir tikriausiai daug daugiau – kiekviena turi tik mažytį, sunkiai aptinkamą poveikį.

Mokslininkams, ieškantiems galutinės įprastų ligų priežasties, tai yra didžiulis nusivylimas. Jei diabeto, depresijos ar šizofrenijos priežastys yra išbarstytos aplink genomą kaip tiek daug cukraus pudros, tai reiškia, kad mes toli gražu nesuprantame ar išgydome jų. Niekas nenorėjo, kad tai būtų atsakymas, sako Markas Daly, genetikas iš Broad Institute. Bet yra tai, kas yra.

Nors paveldėjimo pobūdis išsklaidytas, liga gali būti sunkiai suvokiama, tačiau dėl tų pačių duomenų ją daug lengviau nuspėti. Kurdami savo modelius, Khera ir Kathiresan naudoja 6,6 milijono pozicijų žmogaus genome. Kiekviena pozicija yra viena DNR raidė. Tai gali būti A tau ir G man. Remdamasi dideliais genetiniais tyrimais, Khera dabar gali išsiaiškinti, kiek didesnė tikimybė, kad žmogus, turintis G, turi širdies smūgį. Galbūt tai padidina tikimybę 0,1 proc. Tai nereikšminga suma. Galbūt G kitoje pozicijoje sumažina riziką 0,2 proc. Bet jei sudėsite visas mažas genetines įtakas, poveikis gali tapti reikšmingas.

Pavyzdžiui, kai jie sukūrė koronarinės širdies ligos prognozę, Kathiresan komanda išsiaiškino, kad žmonės, kuriems ji prognozavo didžiausią riziką, ty 2,5 procento, turėjo keturis kartus didesnę tikimybę užsikimšti arterijas. Tai maždaug lygi arterijų užsikimšimo rizikai, kurią sukelia šeiminė hipercholesterolemija – būklė, kuriai būdingas aukštas cholesterolio kiekis ir kurį sukelia vienas svarbus genas. Jei gydytojai dėl to nerimauja (ką jie daro), kodėl gi neatkreipus dėmesio į aukščiausius genominės rizikos balus?

Tai mane įtikino, sako Kathiresan. Ir žmonių, kurių genomo prognozės kelia raudoną įspėjimą, skaičius taip pat bus daug didesnis. Šeiminė cholesterolemija pasireiškia tik maždaug vienam iš 250 žmonių. Genomo balai leistų nustatyti maždaug aštuonis kartus daugiau žmonių, kuriems yra didelė širdies ligų rizika, mano jis.

Kathiresanas sako, kad jis dar nėra tikras, kaip gauti naują informaciją apie riziką į žmonių rankas. Jis svarstė galimybę paleisti programėlę arba parduoti statistinį modelį diagnostikos įmonei. Kiekvienas nori gauti savo balą. Visi klausia, kur yra produktas nuo širdies ligų, sako jis. Sakau jiems, mes dirbame.

Širdies liga tam tikra prasme yra geriausias rizikos balų naudojimo scenarijus. Taip yra todėl, kad galite pakeisti savo realią riziką, tarkime, laikydamiesi dietos ar vartodami cholesterolio kiekį mažinančias statinų tabletes. Be to, tikimybės jau yra didelė širdies medicinos dalis. Khera, kartą per savaitę apsivilkusi baltą chalatą, kad gydytų pacientus Masačusetso bendrojoje ligoninėje, remdamasi žmogaus amžiumi, svoriu, cholesterolio kiekiu ir įpročiais, pavyzdžiui, rūkymu, atspėjo širdies priepuolio tikimybę per ateinančius 10 metų. Dabar prie tų modelių galima pridėti genetinius balus, kad jie būtų tikslesni.

Genetiniai tyrimai tampa vis galingesni, nes juose dalyvauja daugiau žmonių. Čia ant bėgių esantis robotas ieško tarp sušaldytų DNR mėginių, kuriuos paaukojo 500 000 britų savanorių kaip JK Biobanko dalį. JK Biobankas

DNR prognozių pranašumas yra tas, kad jas galima išmatuoti bet kuriuo gyvenimo metu, skirtingai nuo daugelio rizikos veiksnių. Jei išrikiuotumėte būrį 18-mečių, nė vienas iš jų neturi didelio cholesterolio kiekio, nė vienas neserga diabetu. Visuose stulpeliuose tai yra nulis, ir jūs negalite jų suskirstyti pagal tai, kam gresia didžiausia, sako Khera. Tačiau atlikę 100 USD testą galime gauti bent jau tokią pat gerą stratifikaciją, kaip kai kam 50 metų, ir dėl daugelio ligų.

Pavojingos žinios

Vaistų kompanijos pradėjo pastebėti. Praėjusiais metais Kalifornijos universiteto San Diege smegenų tyrinėtojas Andersas Dale'as paskelbė apie savo ketinimą parduoti Alzheimerio ligos rizikos skaičiuotuvą. Jis atspės, ar žmogus susirgs šia liga ir, jei taip, kokio amžiaus.

The paslauga bus pradėtas naudoti tik šią vasarą, tačiau Dale'as teigia, kad vaistų kompanijos iš karto susisiekė. Dabar jis padeda trims iš jų tirti žmonių, dalyvaujančių klinikiniuose tyrimuose dėl vaistų nuo Alzheimerio ligos, DNR (jis atsisakė juos įvardyti). Nepaisant milijardų, išleistų kuriant tokius vaistus, visi iki šiol bandyti žlugo. Problema ta, kad kai niekas nežino, kas susirgs liga, sunku žinoti, ar prevencinis vaistas veikia. Jei įmonės galėtų išbandyti vaistus tik žmonėms, turintiems didelę Alzheimerio ligos riziką, būtų daug lengviau. Gali būti, kad ateityje vaistai bus pažymėti kaip rekomenduojama tiems, kurių poligeniškumas yra 90 ir didesnis.

Dale'as bendradarbiauja su komerciniais partneriais, siekdamas paskelbti savo Alzheimerio ligos prognozę internete ir apmokestinti vos 99 USD iš visų, kurie nori ja pasinaudoti. Daugiau nei dešimt milijonų žmonių jau turi savo DNR duomenis, nes užsiregistravo 23andMe arba Ancestry.com, kad galėtų tyrinėti savo šeimos medžius. Dale'as teigia, kad spustelėję galės įkelti duomenis ir gauti ataskaitą. Paklausiau jo, kodėl žmonės norėtų iš anksto sužinoti apie ligą, kuri šiuo metu nėra gydoma. Jie gali norėti kurti planus, sakė jis.

Tikėtina, kad ateinančiais metais bus prieinami DNR pagrįsti IQ testai. Kritikai baiminasi, kad gali atsirasti tikrai baisios socialinės politikos.

Kiti gydytojai mano, kad rizikos balai suteiks žmonėms postūmį labiau galvoti apie savo gerovę. Man patinka poligeninių rizikos balų idėja, nes ateitis yra sveikata, o ne medicina, sako Singapūre praktikuojantis gydytojas Stevenas Tuckeris. Jam patinka, kad jo pacientai naudoja nešiojamus prietaisus ir stebėjimo priemones, o rizikos balai gali būti derinami su jais. Pavyzdžiui, asmuo, kuriam kyla didelė prieširdžių virpėjimo rizika, gali nešioti išmanųjį laikrodį su jame įmontuotu širdies monitoriumi. Mano pacientai nori valdyti ateitį, sako Tuckeris. Jei galite tai tiksliau apibrėžti, yra didesnė tikimybė, kad galėsite ką nors padaryti.

Nepaisant to, naujojo genomo žvilgsnio į ateitį vertė yra karštai ginčijama. Taip yra todėl, kad balai nėra individualūs tikrumai; tai tik apytikslės tikimybės, gautos iš didelių populiacijų. Pavyzdžiui, iš žmonių, kuriems Khera prieširdžių virpėjimo prognozė suteikė aukštus balus, tik nedidelei daliai, 7 procentams, ši būklė iš tikrųjų išsivystytų iki 55 metų.

Susijusi istorija

Susijusi istorija

Šis neapibrėžtumas yra svarbus, nes jei žmonėms bus skiriami rizikos balai, jie priims sprendimus jais. Praėjusį rudenį „Myriad Genetics“ tapo pirmąja didele diagnostikos įmone, kuri JAV rinkai pristatė poligeninės rizikos testą. Vadinamas rizikos balas, jis matuoja 81 variantą, kad įvertintų moters tikimybę susirgti krūties vėžiu. Moterims, turinčioms aukštą balą, gali būti atliekamos papildomos mamografijos; tie, kuriems yra nedidelė rizika, gali juos praleisti. Niekas dar nežino, ar dėl šių sprendimų sumažės mirčių nuo vėžio atvejų. Norint tai išsiaiškinti, reikės brangių ilgalaikių tyrimų, kurių testą parduodanti „Myriad“ dar neatliko.

Vienas gydytojas, kuriam visa tai kelia nerimą, yra Patrickas Sullivanas iš Šiaurės Karolinos universiteto, Chapel Hill, kur jis vadovauja Psichiatrijos genomikos konsorciumui. Grupė turi DNR duomenis iš daugiau nei 900 000 žmonių, sergančių patvirtinta psichikos liga, įskaitant daugiau nei 60 000 sergančių šizofrenija. Yra žinoma, kad šią ligą labai veikia genai. Pavyzdžiui, jei vienas identiškas dvynys susirgs šizofrenija, yra 50 procentų tikimybė, kad kitas taip pat susirgs.

Tačiau Sullivanas sako, kad būtų neapgalvota pasakyti iš pažiūros sveikiems žmonėms, ar jų DNR balas dėl šizofrenijos yra aukštas ar žemas. Tik pagalvokite apie tuos dvynius, sako jis: jie turi tą pačią DNR ir tą patį balą, tačiau net tikėtina, kad šizofrenijos prognozė būtų klaidinga. Suteikti kam nors tokią klaidingą prognozę yra siaubinga mintis, sako Sullivanas. Ką norite, kad tai padarytų, tai atskirkite, kas jį turi, o kas ne, o mūsų dar nėra.

DNR IQ testas

Be ligos prognozavimo, genetikai gali sukurti modelius, leidžiančius numatyti bet kokį žmogaus bruožą, kurį galima išmatuoti, įskaitant elgesį. Ar šiam asmeniui lemta nusikaltimo ir recidyvizmo gyvenimas? Ar tas bus neurotiškas, prislėgtas ar protingesnis už vidutinį?

Mokslininkų teigimu, taškų skaičiavimo technologija greitai atskleis tokius klausimus nepatogiai. Sausio mėnesį du pagrindiniai psichologai tvirtino, kad tiesioginiai vartotojui atliekami DNR IQ testai netrukus taps įprastai prieinami ir prognozuos vaikų gebėjimą mokytis, mąstyti ir spręsti problemas. Jie tiki, kad tėvai išbandys mažus vaikus ir panaudos rezultatus kurdami mokyklos planus.

Kai kuriems miglotais genetiniais horoskopais nuspręsti, kas stos į koledžą, o kas baigsis prekybos mokykloje, atrodo nepaprastai bloga mintis. Žymus Virdžinijos universiteto psichologas Ericas Turkheimeris savo tinklaraštyje „Gloomy Prospect“ teigia, kad kyla pavojus, kad balai bus per daug interpretuojami, kad būtų galima rekomenduoti tikrai siaubingą socialinę politiką. Tai, jo nuomone, būtų pati blogiausia biologiškai deterministinė diskriminacija. Turkheimerio nuomone, poligeniniai balai yra mažesni, nei atrodo iš pirmo žvilgsnio, ir beveik tokie pat teisingi, kaip nuspėti jūsų IQ iš pusbrolio, kurio nesate sutikę.

Tokios nuomonės nesustabdo greito genetinių tyrinėjimų tempo. Iki praėjusių metų nė vienas geno variantas nebuvo tiesiogiai susietas su IQ testo rezultatais. Nuo tada tyrimai, kuriuose dalyvavo daugiau nei 300 000 žmonių DNR, susiejo 206 variantus su intelektu. Tai reiškia, kad genetiniai balai dabar gali sudaryti 10 procentų asmens IQ testo rezultatų. Per kelerius metus tai gali pasiekti 25 procentus, nes kaupiasi daugiau duomenų. Viena JAV įmonė „Genomic Prediction“ netgi teigia norinti ištirti IVF embrionus, kad būtų galima nustatyti intelektą, kad tėvai galėtų atsisakyti psichiškai netinkamų embrionų.

Distopija, abejotina medicina ar proveržis prevencijoje? Genominės prognozės gali būti visos trys. Akivaizdu, kad duomenims, kurių reikia prognozėms sukurti, tapus laisvai prieinami internete, 2018-ieji bus DNR ateities spėjimo proveržio metai.

paslėpti