DNR lustai Tikslinis vėžys

Rengiantis nedidelei operacijai, Johnui Leventhaliui prireikė įprastinės krūtinės ląstos rentgenogramos. Kai Niu Heivene, CT, gydytojas prisijungė prie filmą nagrinėjančio radiologo, jį šokiravo tai, ką pamatė: giliai plaučiuose buvo nepermatoma dėmė. Kaip gydytojas, sako Leventhal, medicinos mokykloje esate mokomi, kad kai matote tokią masę, tai reiškia plaučių vėžį. Leventhalio medicinos mokymas taip pat išmokė jį, kad diagnozei patvirtinti gydytojai turės atidaryti jo šonkaulių narvelį, kad gautų įtariamo audinio gabalėlį, kurį atidžiai apžiūrėtų patologas – tai labai skausminga ir pavojinga operacija. Savaitgalį prieš šią operaciją Leventhal išvyko į šeimos slidinėjimo atostogas. Jis prisimena galvojęs: „Tai paskutinis kartas, kai važiuosiu slidinėti ilgą laiką.

Tai buvo prieš penkerius metus. Šiandien medicinos profesijos būdas kovoti su vėžiu gali pasikeisti. Maždaug tuo pačiu metu, kai patyrė Leventhal
Stenfordo universiteto ir Santa Klaroje (Kalifornijoje) įsikūrusio startuolio „Affymetrix“ mokslininkai pradėjo kurti pirmąsias DNR mikromasyvas. Plačiau žinomos kaip DNR lustai, tai yra DNR dengtos silicio, stiklo arba plastiko plokštelės, galinčios vienu metu analizuoti tūkstančius genų. , pavyzdžiui, identifikuokite tuos, kurie yra aktyvūs ląstelių pavyzdyje. Dabar atrodo, kad šios mikroschemos yra pasiruošusios prisijungti prie karo su vėžiu. DNR lustai, prognozuoja Nacionalinio vėžio instituto direktorius Richardas Klausneris, turės didžiulį poveikį diagnozuojant ir gydant ligą.

Ši istorija buvo mūsų 2001 m. liepos mėn. numerio dalis

• Žr. likusią numerio dalį
• Prenumeruoti

Viena iš susijaudinimo priežasčių yra ta, kad DNR lustai siūlo visiškai naują ir galbūt daug ankstesnį, lengvesnį ir tikslesnį būdą vėžinėms ląstelėms aptikti. Dauguma vėžio formų nepastebimi, kol atsiranda gumbai, kosulys ar skausmas, tada dažnai būna per vėlu. Ir net tada, kai patologas gauna naviko biopsiją, atskirti vieną vėžio formą nuo kitos gali būti sunku arba net neįmanoma naudojant esamus metodus, kurie apima ląstelių architektūros iškraipymus mikroskopu. Geresnė diagnostinė informacija galėtų būti panaudota priimant geresnius gydymo sprendimus, galbūt skirtumą tarp gyvybės ir mirties.

per ateinančius dvejus metus patologai tikisi pradėti naudoti DNR lustais pagrįstas priemones, kad nustatytų genetinius ląstelių skirtumus; šie signaliniai skirtumai gali būti naudojami siekiant padėti aptikti vėžines ląsteles dar gerokai prieš pasireiškiant simptomams ir atskirti vieną vėžio rūšį nuo kitos. Trumpai tariant, lustai pateiks genetinį vėžinės ląstelės profilį, kurį galima perskaityti kaip nusikaltėlio repo lapą. Gydytojas žinos, kur atsirado vėžinė ląstelė, kaip toli ji progresavo ir kokie gydymo būdai geriausiai padės sustabdyti tolesnį jos augimą ir plitimą.

Leventhal pasisekė. Jo plaučių biopsija buvo neigiama, o kitą žiemą jis grįžo į šlaitus. Tačiau jam prireikė mėnesio, kol atsigavo po biopsijos operacijos, ir šiandien jis turi piktą randą krūtinės viduryje, primenantį jam apie išbandymą. Tikėtina, kad iki dešimtmečio pabaigos toks pacientas kaip Leventhal galės visiškai praleisti invazines diagnostikos procedūras. DNR lustu pagrįstas prietaisas gali nuskaityti skreplių mėginį tiesiai gydytojo kabinete ir patikrinti, ar plaučių ląstelėse nėra genetinių pokyčių, kurie natūraliai patenka į klampų skystį. Jei naujienos yra blogos, pacientas gali turėti daugybę naujų gydymo galimybių. Taip yra todėl, kad DNR lustai taip pat pagreitina naujų ir geresnių vaistų nuo vėžio atradimą. Esame ant naujos eros slenksčio, sako Klausneris. Tokios technologijos kaip DNR lustai mums parodys ne tik tai, kad kažkas gali būti negerai, bet ir kas tai yra ir ką galime dėl to padaryti.

Surinkimo greitis

Remiantis Amerikos vėžio draugijos duomenimis, kas antras vyras ir viena iš trijų moterų Jungtinėse Valstijose gali tam tikru gyvenimo momentu susirgti vėžiu, o vien šiais metais tikimasi apie 560 000 amerikiečių mirti nuo šios ligos. pažanga negali ateiti pakankamai greitai. Net 500 mokslinių tyrimų laboratorijų akademinėje bendruomenėje ir pramonėje jau naudoja DNR lustus, kad sukurtų plačias naujas genetines įvairių vėžio formų nuotraukas. 1999 m. vien Nacionalinis vėžio institutas skyrė 4,1 mln. USD 24 JAV akademinėms vėžio institucijoms, kad jos įsteigtų arba atnaujintų mikrogardelių centrus. Tuo tarpu farmacijos ir biotechnologijų pramonė naudojasi informacija, surinkta iš DNR lustų, kad sukurtų naujus ir geresnius diagnostinius tyrimus bei efektyvesnius. priešvėžiniai vaistai, turintys mažiau šalutinių poveikių. Iš tiesų, visos pagrindinės vaistų kompanijos ir mažiausiai keliolika biotechnologijų įmonių jau naudoja DNR lustus kovai su vėžiu.

Tuo pačiu metu didelės gamybos įmonės, tokios kaip Agilent Technologies, Corning ir Motorola, mato DNR lustų potencialą. Visi trys bendradarbiauja su akademiniais tyrimų centrais, kad sukurtų DNR lustus, kurie analizuotų genus, susijusius su specifinėmis vėžio formomis. Ir nors šiuo metu DNR lustai yra per brangūs, kad galėtų konkuruoti su esamomis diagnostikos technologijomis, šių gamintojų ir jų gamybos įrenginių įsitraukimas gali nukristi iki 10 USD už lustą, kai tik įsibėgės didelės apimties gamyba.

Žinoma, norint, kad DNR lustai padėtų laimėti karą su vėžiu, reikės daug pastangų ir tolesnio vystymosi metų. Viena vertus, DNR lustai generuoja daugybę duomenų, o mokslininkai turės sustiprinti savo skaičiavimo galimybes ir nustatyti duomenų standartus, kad visa tai suprastų ( matyti Gene Babel , TR 2001 m. balandis ). Ir bet kokie nauji vaistai ar diagnostikos prietaisai turės pasitvirtinti klinikiniais tyrimais. Tačiau pirmieji pastangų taikyti DNR lustus vėžio diagnostikos priemonėms vaisiai gali pradėti gelbėti gyvybes jau kitų metų pabaigoje. Pirmieji priešvėžiniai vaistai, sukurti naudojant DNR lustus, bus pradėti bandyti su žmonėmis maždaug tuo pačiu metu, o jų laukia dar dešimtys. Turint visas tas naujas priemones, šiuo metu negydomos vėžio formos vieną dieną gali nebereikšti mirties nuosprendžių.

Profiliai sergant vėžiu

Pirmasis žingsnis link to didingo regėjimo yra genų, kurie aktyvuojami arba išjungiami, kai normali ląstelė tampa vėžiu, profilio sukūrimas. Nors dauguma genų bet kurioje ląstelėje bet kuriuo metu yra tylūs, tie, kurie yra aktyvūs arba išreikšti, Ir nors daugelis iš mūsų linkę manyti, kad ligas sukelia tam tikri genai, tarkime, Huntingtono ligos arba cistinės fibrozės genas, dauguma ligų iš tikrųjų yra susijusios su sudėtinga daugelio skirtingų genų sąveika. Tačiau kaip žmogaus pirštų atspaudus galima atskirti nuo beveik visų kitų tik pagal nedidelį skirtumų skaičių, taip ir tam tikras genetinis pirštų atspaudas, apimantis šimtą ar net mažiau aktyvių genų, gali atskirti ląsteles, kuriose yra net patys ankstyviausi vėžio požymiai.

Klausneris teigia, kad naudojant tokią technologiją kaip DNR lustai tiems pirštų atspaudams rasti, mūsų neriboja išankstinės žinios ar nuostatos. Kitaip tariant, vėžio tyrėjams nebereikia šalinti savo eksperimentų, individualiai žvelgdami į genus, kurie, jų manymu, gali būti susiję su tam tikru vėžiu. Užuot sutelkę dėmesį į vieną geną, aiškina Nacionalinio vėžio instituto tyrėjas Louisas Staudtas, naudodamiesi mikro matricomis galime pažvelgti į visą genomą ir leisti vėžio ląstelei pasakyti, kokie yra svarbūs genai.

Pagrindinis Nacionalinio vėžio instituto pastangas parodyti DNR lusto metodo pagrįstumą yra vadinamasis limfomos / leukemijos molekulinio profiliavimo projektas, kuriam vadovauja Staudt. Tyrime nagrinėjama difuzinė didelių B ląstelių limfoma – gana dažnas baltųjų kraujo kūnelių vėžys, kuris kasmet paveikia daugiau nei 15 000 žmonių Jungtinėse Valstijose. Kai onkologai tiems pacientams skiria standartinį chemoterapinį gydymą, greitai reaguoja apie 40 proc. Jų vėžys ištirpsta, o dauguma jų vis dar gyvi praėjus penkeriems metams po diagnozės nustatymo. Tačiau iš tų kitų 60 procentų daugumai nepasisekė. Vėžys gali trumpam pasidaryti remisija, bet kai jis grįžta, jis grįžta su kerštu. Keletas pacientų tuo metu gauna naudos iš spindulinio gydymo ir kaulų čiulpų transplantacijos, tačiau daugumai jau per vėlu sustabdyti ligos plitimą. Akivaizdu, kad šios dvi grupės skiriasi, tačiau patologo mikroskopu jų vėžio ląstelės atrodo identiškos.

Stebėtinas atsakymas, kad šie pacientai skirtingai reaguoja į gydymą, nes iš tikrųjų jie kenčia nuo visiškai skirtingų limfomos tipų. Naudodami tai, ką jie pavadino limfochipu, pritaikytu Affymetrix DNR lustu, Staudt ir Stenfordo grupė, vadovaujama genetiko Davido Botsteino, atrado išskirtinius genetinius skirtumus tarp pacientų, sergančių didelėmis B ląstelių limfoma, mirusių ir išgyvenusių. Buvau priblokštas to, ką radome, sako Botsteinas. Veiksmingai jie nagrinėjo dvi skirtingas ligas. Tai nuostabu, sako Staudt. Šioje ligoje radome kažką, ko trūko visus tuos metus, kai į ją žiūrėjo patologai.

Šiuo metu vykdomi panašūs projektai, skirti profiliuoti įvairias vėžio formas – nuo ​​skirtingų melanomos tipų iki gaubtinės žarnos vėžio. Daugumos kitų vėžio atvejų nuotraukos yra panašios į limfomos atvejus: kai kuriems pacientams pagerėja, o kai kuriems ne, tačiau neįmanoma numatyti, kas atsakys į gydymą. Jei būtų koks nors būdas nustatyti pacientus, kurie nereaguos į standartinę chemoterapiją, gydytojai galėtų nedelsdami kreiptis į alternatyvų gydymą ir išgelbėti gyvybes. Iš tiesų, teigia Stanfordo universiteto medicinos mokyklos genetikas Patas Brownas, padėjęs išrasti vieną iš dviejų pagrindinių DNR lustų tipų. Ta pati istorija išplaukia apie daugybę vėžio atvejų, į kuriuos žiūrime – vėžiai, kurių klinikinės baigtys skiriasi, turi skirtingus molekulinius potipius. . Ir žinodami tikslų pacientą sergančio vėžio potipį, gydytojai galėtų nuo pat pradžių pasirinkti tinkamą gydymą.

Tobulinamas aptikimas

Kai mokslininkai sužinos skirtingų vėžio formų pirštų atspaudus, jie galės sukurti pritaikytus DNR lustus, kuriuos gydytojai galės naudoti diagnozuodami pacientus anksčiau negirdėtu tikslumu. Staudtas sako: „Vėžio diagnostikos vadovėliai per ateinančius trejus ar ketverius metus bus perrašyti [DNR lustais pagrįsta diagnostika] labai greitai taps įprasta technologija.

Tačiau gebėjimas skaityti subtilius genetinius pokyčius leistų gydytojams nuveikti daugiau nei tiksliai nustatyti vėžio tapatybę; tai taip pat galėtų padėti jiems perskaityti ankstyvus įspėjamuosius požymius, kad normalios ląstelės virs vėžinėmis – gerokai anksčiau, nei patologas pastebės tokius pokyčius. To vis dėlto tikisi Pietų Floridos universiteto vėžio genetikas Melvynas Tockmanas. Jis ir jo kolegos kuria ankstyvo plaučių vėžio nustatymo metodą – metodą, pagal kurį Johno Leventhalio randas galėtų tapti tamsiųjų medicinos amžių reliktu.

Tyrėjai ima skreplių mėginius iš buvusių rūkalių ir naudoja DNR lustus, kad ištirtų, kurie genai yra aktyvūs plaučių ląstelėse. Palygindamas šių pažeistų ląstelių genetinį profilį su sveikų ir vėžinių plaučių ląstelių profiliais, Tockmanas tikisi rasti pirštų atspaudus, rodančius, kad vėžys tuoj susiformuos. Ateityje pacientas, kuriam gresia plaučių vėžys, gali atlikti paprastą DNR lustu pagrįstą šio genetinio piršto atspaudo testą kiekvieną kartą, kai jis reguliariai tikrinsis.

Tai yra keleri metai ateityje, tačiau pradinis DNR lustų atpirkimas nustatant vėžį gali būti dar anksčiau. Tyrėjai jau naudoja lustus, kad nustatytų signalinius baltymus, kuriuos galima aptikti įprastomis vėžio atrankos priemonėmis. Jei vėžys turi šimtą unikaliai išreikštų genų, aiškina Mohanas Iyeris, Santa Klaros verslo plėtros viceprezidentas, Kalifornijoje įsikūrusi „diaDexus“, pagrindinis tikslas yra rasti vieną [iš baltymų, kuriuos koduoja šie genai], kurį būtų galima panaudoti paprastas kraujo tyrimas, siekiant nustatyti vėžį. Jei būtų nustatyta, kad baltymas yra unikalus tam tikram vėžiui, sako Iyer, standartinė ligoninės įranga galėtų lengvai jį aptikti kraujo mėginyje.

DNR lustų įrankiai, padedantys identifikuoti su krūties, plaučių, gaubtinės žarnos ir kiaušidžių vėžiu susijusius baltymus, „Incyte Genomics“, „Corning“ ir keletas kitų kompanijų kuria naujus baltymais pagrįstus atrankos metodus ligoms diagnozuoti. . Šie nauji tyrimai diagnostikos laboratorijas turėtų pradėti pasiekti per artimiausius dvejus metus.

Gynimo priemonės, Greitai

Tačiau geresnė diagnostika pradės daryti realų skirtumą tik tada, kai ji bus derinama su veiksmingesniu gydymu, gydymu, kuris yra tiksliai pritaikytas kovai su tam tikromis vėžio rūšimis. Net jei galite atskirti 50 skirtingų limfomų, sako Jeilio universiteto medicinos mokyklos patologas Michaelas Kashgarianas, koks skirtumas, ar tai A ar Z tipas, jei gydymas vienodas?

Šioje vėžio vaistų atradimo srityje DNR lustai taip pat vaidina pagrindinį vaidmenį. Greita daugelio genų analizė padeda nustatyti vėžio profilį, kad būtų galima geriau diagnozuoti, taip pat suteikia vertingų užuominų, kaip atakuoti vėžio ląsteles.

Tyrėjai jau seniai manė, kad naujų gydymo būdų kūrimas prasidės su vėžiu susijusių genų suradimu, tačiau pastarieji du dešimtmečiai buvo kupini nusivylimo. Stephenas Friendas, kažkada onkologijos tyrėjas Whitehead Biomedicininių tyrimų institute Kembridže, MA, o dabar „Rosetta Inpharmatics“ Sietle vykdantysis direktorius, kaltina tai, ką jis vadina mano mėgstamiausio geno metodu. Biomedicinos tyrėjai praleistų metų metus, kad nustatytų vieną geną, susijusį su konkrečiu vėžiu, tada darytų prielaidą, kad tas genas arba jo užkoduotas baltymas būtų puikus naujų vaistų taikinys. Tačiau, sako Draugas, 999 iš 1000 atvejų buvo tikimybė, kad klysite. Labai nedaug genų veikia pavieniui ir tokiais paprastais bei tiesioginiais ryšiais su kūnu sukelia ligas. Dieve, ar mes buvome kvaili! jis sako.

Draugas dabar įsitikinęs, kad tokios technologijos kaip DNR lustai, leidžiantys tyrėjams rasti visus su liga susijusius genus, yra teisingas kelias. (Rosetta atlieka svarbų vaidmenį atliekant tokius tyrimus, parduodant programinę įrangą ir kitas mikromasyvų skaitymo paslaugas.) DNR lustai ne tik gali padėti nustatyti visus galimus tam tikro tipo navikų vaistų taikinius, bet ir padėti pašalinti aktyvius genus. sveiki audiniai. Tokiu būdu vaistų gamintojai gali sukurti tikslius gydymo būdus, kurie naikina vėžines ląsteles nepažeisdami kitų kūno dalių. Narkotikai, sako Friend, bus sukurti dešimtadaliu kainos ir per trečdalį laiko gerinant taikymą ir užtikrinant junginių patikimumą. nesukelkite nepageidaujamo šalutinio poveikio.

Eos Biotechnology, Pietų San Francisko bendrovė, kurianti naujus vėžio gydymo būdus, naudodama savo partnerio Affymetrix DNR lustus, lažinasi, kad jis teisus. Įmonės laboratorijose genomikos tyrimų viceprezidentas Davidas Mackas laiko vieną iš tų lustų, kuriuose yra beveik visas žmogaus genų rinkinys. Jis sako, kad šiandienos galimybė sukurti žmogaus genomą mikroschemoje yra neįtikėtina. Eos naudoja lustus kaip platformą, kurioje galima palyginti normalių žmogaus ląstelių ir, tarkime, krūties vėžio ląstelių genetinį aktyvumą. Tada kompiuteriai gali surūšiuoti genus, kurie yra aktyvūs tik sergančioje ląstelėje. Be to, jie gali pasirinkti tik tuos genus, kurie yra geriausi narkotikų taikiniai.

Pagal tradicinę narkotikų kūrimo paradigmą, kai tyrėjai nustato potencialių taikinių rinkinį, jie pradeda suklupti į bandymus su gyvūnais ir žmonėmis, turėdami pagrįstus spėjimus apie tai, kurie galimi vaistai gali būti veiksmingi prieš tam tikrą taikinį ir kurie iš tų vaistų gali būti veiksmingi. turi toksišką šalutinį poveikį. Labai dažnai kandidato problemos išryškėja tik daug vėliau – tam reikia didelių laiko ir pinigų sąnaudų.

Priešingai, Eos ir toliau naudoja mikro matricas ir kitus didelio tūrio genominius metodus vaistams tirti, kad geriau nuspėtų, kurie bus veiksmingiausi ir mažiausiai toksiški prieš pradedant brangesnius tyrimus. Macko teigimu, matome, kad tai yra pagrįsta duomenimis. mokslas dabar, kuris nebuvo ankstesnė paradigma. Iš dalies dėl DNR lustų naudojimo bendrovė ateinančiais metais planuoja pradėti savo pirmojo vaisto klinikinius tyrimus, kurie atakuoja naviko gebėjimą generuoti savo gyvybę palaikantį kraujo tiekimą. - su daugiau nei tuzinu kitų priešvėžinių vaistų, kurie greitai pasirodys. Jis sako, kad pagaliau yra pažadas, kad šios technologijos turės įtakos pacientams.

Nors DNR lustai buvo naudojami tik penkerius metus, jie jau padėjo patekti į farmacijos kompanijų vamzdynus daug naujų vaistų ir nustatyti daug galimų naujų vaistų taikinių bei ankstesnės diagnozės šaltinių. Dėl šios pažangos Tikėtina, kad per ateinantį dešimtmetį vėžio terapija taps sudėtingesnė ir veiksmingesnė. Galų gale, kiekvieno paciento vėžio pirštų atspaudai bus patenkinti tik tinkamu vaistų kokteiliu arba gydymo būdų deriniu. Gydytojai turės naujų priemonių, leidžiančių diagnozuoti ir gydyti vėžį daug anksčiau – kai išgydymo tikimybė yra daug didesnė – ir stebėti paciento pažangą, užtikrinant, kad navikai nesukeltų atsparumo gydymui.

Gali prireikti daugiau nei dešimtmečio, kol tokia praktika taps norma, bet jei ir kada ji taps, ji pakeis viską tokiems žmonėms kaip Johnas Leventhalis. Jo (klaidinga) plaučių vėžio diagnozė buvo nustatyta, kai jis buvo tokio amžiaus, kai jo paties tėvas gavo žinių apie vėžį, kuris galiausiai jį nužudė – tai faktas, kuris padidino Leventhal siaubą, kai sužinojo, kad gali sirgti vėžiu. Tačiau jei jo vaikai kada nors atsidurs tame pačiame kelyje, galbūt jiems nereikės tiek daug bijoti.

paslėpti