Didelis statymas genų terapijai

Kathy High šiomis dienomis nemiega gerai. Pensilvanijos universiteto hematologas, sergantis lėtine nemiga, dabar ilsisi dar mažiau nei įprastai. Priežastis? Stresas. Gerai veikia genų terapija.

High ir kitiems mokslininkams, bandantiems išgydyti pacientus DNR, tai nėra lengvi laikai. Už kelių šimtų jardų nuo Filadelfijos High's Children's Hospital biuro, pagrindinėje Penno ligoninėje, praėjusį rugsėjį mirė 18-metis Jesse'as Gelsingeris, kuriam buvo atlikta genų terapija dėl reto kepenų sutrikimo. Paauglio mirtis paskatino genų terapijos bendruomenę labai viešai ieškoti sielos ir atidžiai stebėti Maisto ir vaistų administraciją. Sausio mėnesį FDA neribotam laikui sustabdė visus Penno žmogaus genų terapijos instituto bandymus su žmonėmis, įskaitant tą, kurį savanoriškai pasiūlė Gelsingeris.

Ši istorija buvo mūsų 2000 m. kovo mėnesio numerio dalis

• Žr. likusią numerio dalį
• Prenumeruoti

Dar tyliau ir dar prieš Gelsingerio mirtį, kadaise entuziastingos privačios įmonės atsitraukė nuo genų terapijos. Šveicarijos vaistų įmonė „Novartis“ 1998 m. nutraukė savo pavyzdinį genų terapijos projektą, skirtą smegenų augliams. Praėjusiais metais biotechnologijų jėgainė „Chiron“ iš esmės panaikino naujus vidinius genų terapijos tyrimus. Iš 14 biotechnologijų firmų, 1995 m. rėmusių genų terapijos tyrimus, pusė nebėra nepriklausomos įmonės, o daugumos išgyvenusiųjų akcijų kainos sumažėjo.

Atsižvelgdamos į esminę logiką, daugelis kompanijų nusprendė, kad protingiau investuoti į patikrintas vaistų strategijas, o ne į labai eksperimentinį gydymą, kuris iki šiol nedavė jokių galutinių vaistų. Praėjusį lapkritį vykusioje konferencijoje Salko instituto Inder Verma, žymus šios srities tyrinėtojas, apibūdino iki šiol beveik neegzistuojančius genų terapijos sėkmes. Tačiau Verma, High ir daugelis jų kolegų nusprendė ištverti, nepaisydami visuomenės dėmesio ir šaltos pramonės kojos. Viena motyvacija: jie dirba su genetiniais hemofilijos gydymo būdais ir mano, kad ši liga gali būti pirmoji, kurią išgydys genų terapija.

Genų terapijos srityje daug priklauso nuo hemofilijos tyrimų rezultatų. Jei bus gydymas, klestėjimas ir įmonių investicijos gali sugrįžti. Jei tai biustas, visa įmonė vienu žingsniu priartėja prie aklavietės. Praėjusį birželį per metinį Amerikos genų terapijos draugijos susitikimą kalbėdamas su nedidele grupele pavargusių kolegų, tuometinis prezidentas Jimas Wilsonas, Penno žmogaus genų terapijos instituto direktorius, užfiksavo akimirkos nuotaiką. Stalai yra neįtikėtinai dideli, sakė Wilsonas. Kartą galiu pasakyti tai, ką iš tikrųjų galvoju: tikiuosi, Dieve, tai pavyks.

Nesvyruojantis

Kathy High tėvas kažkada manė, kad iš jos bus geresnė mokslininkė nei gydytoja, nes jam susidarė įspūdis, kad aš panikavau pavojaus akivaizdoje. Tai perdėta, tvirtina High, ir net jei jos kolegos gatvėje susiduria su FDA numatytu uždarymu, kuris vis dar galioja TR paskelbus spaudą, ji nenusileidžia. Ji turi keletą priežasčių išsilaikyti. Viena vertus, ji naudoja saugesnę genų terapijos pristatymo sistemą arba vektorių, nei ta, kuri nužudė Gelsingerį. Ir liga, kurią ji bando išgydyti – hemofilija – yra dažnesnė ir mažiau sudėtinga genetiškai gydyti nei Gelsingerio.

High dirba bendradarbiaujant su Alameda, Kalifornijoje įsikūrusiu Avigen ir Stanfordo genetiku Marku Kay, ir jie turi daug konkurencijos. Dvi kitos biotechnologijų įmonės – Transkaryotic Therapies (TKT) iš Kembridžo, Masažas ir Emeryville, Kalifornijos Chiron, taip pat pradėjo klinikinius tyrimus, kad išbandytų savo hemofilijos genų terapijos versijas. Mažiausiai keturios kitos biotechnologijų bendrovės parodė susidomėjimą dalyvauti lenktynėse.

Genų terapeutai hemofiliją vertina kaip ligą, kurios gydymas pradės pateisinti milijardus, išleistus moksliniams tyrimams, pritraukti naujų privačių investicijų, įvykdyti ažiotažą ir išsklaidyti nesėkmės stigmą. Tokia sėkmė turės didelį poveikį, sako Joe Glorioso, Pitsburgo universiteto genų terapijos centro direktorius, bent jau investicinėje bendruomenėje, ar turėtume remti tokią biotechnologiją, ar ne. Hemofilijos išgydymas būtų ne tik pavėluotas, bet teisingas atlygis pacientų, kurie per pastaruosius 20 metų kentėjo didelius skausmus, atlygis.

Hemofilija yra paveldima kraujavimo liga, kuria serga beveik vien vyrai. Jis atsiranda, kai pažeidžiamas arba jo nėra, kai kurio nors iš dviejų baltymų krešėjimo faktorių – VIII arba IX faktoriaus – genas. Dauguma žmonių, sergančių hemofilija (apie 17 000 vien tik Jungtinėse Valstijose), savo kraujavimą gydo švirkščiant koncentruotą faktorių, pagamintą iš kraujo produktų arba genų inžinerijos būdu. Devintojo dešimtmečio pradžioje ŽIV užkrėsti kraujo produktai sunaikino hemofilijos bendruomenę. Šešiasdešimt procentų mūsų šeimų kas nors mirė arba sirgo AIDS nuo perpiltų medžiagų, sako Niujorko Sinajaus kalno medicinos centro hemofilijos specialistas Lou Aledortas.

Johnas Lanzonas, 52 metų medicinos technologas Detroite, yra būdingas savo hemofilija sergančių žmonių kartai. Lanzonas vaikšto šlubuodamas, tai yra dvigubos kelio keitimo operacijos palikimas, o jo alkūnės primena gniaužtą dreifuojančią medieną. Taip yra todėl, kad hemofilija sergantys žmonės nekontroliuojamai kraujuoja nuo įpjovimų, o linkę kraujuoti į savo sąnarius, kurie patiria ilgalaikę žalą, iš dalies dėl fermentų, kurie ardo kraują. Užterštas faktorius Lanzonui sukėlė hepatitą B ir C, taip pat ŽIV, nors jam dar nebuvo išsivystęs AIDS. Dėl geresnės kraujo patikros ir terminio apdorojimo praktikos bei genų inžinerijos šiandieninis gydymas tapo saugus, bet vargu ar idealus. Faktorius sustabdys kraujavimą, sako Lanzonas, bet tai nepadės uždegimui ir skausmui.

Kadangi krešėjimo faktoriai yra nepaprastai brangūs (daugiau nei 1000 USD už dozę), dauguma hemofilija sergančių žmonių, įskaitant Lanzoną, gydosi tik prasidėjus kraujavimui. Prevencinis gydymas – skaudi našta vaikams. Pridėjus gerą sugedusio geno kopiją, jei ji veiktų, į kraują patektų nuolatinis krešėjimo faktoriaus srautas ir visiškai išnyktų kraujavimas. Užuot tarnaudamas tik kaip paliatyvus, tai būtų gydymas. Filadelfijos vaikų ligoninės hematologė Katie Manno, gydytoja, atsakinga už eksperimentinį High's gydymą pacientams, būtų tobulas, kad berniukams nepatirtų skausmo ar nuolatinės sąnarių negalios.

Mažai tikėtinas kryžiuočiai

Iš pirmo žvilgsnio High atrodo mažai tikėtina, kad pacientai ir tyrinėtojai tikisi išgydyti hemofiliją. Tai maža, tvarkingai apsirengusi moteris, kurios nuginkluojantis draugiškumas ir maloni Šiaurės Karolinos dikcija leidžia ją lengvai nuvertinti. Jos balse nėra nė pėdsako nuolaidumo – tai reta jos ūgio gydytoja. Tačiau ji yra jėga moteris, kuri savo kolegoms ir konkurentams padarė priešų. Ji yra tiesi, sako tai, kuo tiki, o žmonės nenori girdėti tiesos, sako Lou Aledort.

High jau daugiau nei dešimtmetį negailestingai vykdė hemofilijos genų terapiją. Devintojo dešimtmečio pabaigoje, kai ji buvo Šiaurės Karolinos universiteto jaunesnioji fakulteto narė, jos laboratorija klonavo šunų IX faktoriaus geną. Išstojusi iš UNC, High tęsė eksperimentus su universiteto hemofilinių šunų kolonija. Jos komandos sėkmingas gydymas šunimis yra viena iš priežasčių, kodėl mokslininkai mano, kad hemofilijos genų terapija gali būti naudinga žmonėms.

Kita priežastis yra ta, kad naujasis krešėjimo faktoriaus genas turėtų patekti į santykinai nedidelį ląstelių skaičių, kad galėtų pakeisti pacientų būklę. Vos 1,5 procento normalaus faktoriaus lygio turėtų labai sutrumpinti kraujavimo epizodus, o 5 procentai turėtų veiksmingai išgydyti. Be to, baltymas turi patekti į kraują, o ne į tam tikrą organą ar audinį, kad atliktų savo darbą.

Galiausiai, žinoti, ar gydymas veikia, ar ne, nebus sunku. Tiesiog paimkite kraujo mėginį, atskirkite plazmą nuo raudonųjų kraujo kūnelių ir atlikite paprastą krešėjimo testą. Didelė kitų ligų, kurias mokslininkai bandė gydyti genų terapija, pvz., cistine fibroze, problema yra ta, kad beveik neįmanoma tiksliai išmatuoti normalių baltymų kiekio, o simptomų pagerėjimas gali būti akivaizdus daugelį metų. Šiuo atžvilgiu hemofilija yra lengva, sako High: Viskas, ką turime padaryti, tai paimti kraują.

Vis dėlto toks aiškus rodmuo reiškia, kad nesėkmė bus akivaizdi kartu su sėkme. Ir tai tik vienas iš dalykų, dėl kurių aukštas miegas naktį. Pavyzdžiui, ji nerimauja dėl ankstyvo duomenų nutekėjimo ir nerimauja, kad žurnalistai neteisingai supras faktus. Ji taip pat svarsto, ar nereikėtų daugiau laiko praleisti su savo trimis vaikais. Tačiau kai ji praėjusį birželį stebėjo, kaip chirurgas į paciento šlaunį suleido pirmąją vektoriaus dozę, jos nerimas (bent jau laikinai) palengvėjo: nieko blogo neatsitiko.

Gyvas ir sveikas?

Visi trys atliekami žmogaus hemofilijos tyrimai, kuriuose dalyvavo 21 pacientas, kai TR buvo spaudoje, pirmiausia yra saugumo tyrimai. Tačiau intensyvus spaudimas parodyti, kad genų terapija veikia, paskatino susijusias įmones sukurti geriausią įmanomą istoriją. Praėjusį birželį Chironas leido „The Washington Post“ apklausti pacientą, kuris žurnalistui pasakė, kad kraujavimas iš nosies baigėsi greičiau nei įprastai. Pagrindinis TKT tyrimo tyrėjas Harvardo hematologas Davidas Rothas TR sakė, kad nė vienas jo pacientas ne tik nepatyrė reikšmingo šalutinio poveikio, bet bent vienu atveju sumažėjo spontaniškas kraujavimas. Visgi Rothas pabrėžė, kad dar per anksti daryti išvadas.

Avigenas padarė didžiausią spragą. Gruodžio mėnesio pranešime spaudai buvo paskelbta, kad pirmieji trys pacientai turėjo IX faktoriaus aktyvumą ir jiems reikėjo mažiau injekcinių faktoriaus dozių nei prieš tyrimą. Sinajaus kalno medicinos centro „Aledort“ duomenis pamatė gruodžio pradžioje. Nors jis buvo labai entuziastingas, jis nustatė, kad rezultatai toli gražu nėra įtikinami. Manau, kad dar per anksti teigti, kad tai yra atsakymas, sako jis. Pavyzdžiui, vienam pacientui iš tiesų buvo sukurtas terapinis IX faktoriaus lygis, tačiau vėliau šis lygis sumažėjo. Kalbant apie pacientus, kuriems po gydymo reikia mažiau faktorių, kyla klausimas, ar tai yra placebo efektas, ar tai tikras? sako Aledortas. Kaip, po velnių, kas nors tai dar žino? Žiuri kurį laiką nedirbs. Jei tikrai praleistumėte metus, net šešis mėnesius, su pastoviais [faktoriaus] lygiais, sakyčiau, kad tai veikia, sako Aledortas.

Ir nors per pirmuosius šešis gydymo mėnesius nebuvo akivaizdžių neigiamų padarinių, tai nereiškia, kad jų niekada nebus. Vienas didžiausių pavojų yra slopinantys antikūnai arba inhibitoriai. Pats žodis hemofilija sergančius pripildo baime. Apskritai apie 20 procentų tam tikru momentu sukurs inhibitorius, kurie trukdo veiksniui veikti. Didelės faktoriaus dozės dažnai gali įveikti šiuos antikūnus, tačiau inhibitorių turintys žmonės dažniau kenčia ir miršta anksčiau nei neturintys. Dėl kraujavimo rizikos operacija tampa neįmanoma, sako Aledort, o traumos neretai baigiasi mirtimi.

Gydymas ar katastrofa?

Iki vasaros vidurio „High’s“ ir „Chiron“ teismo procesas turėtų būti baigtas. (TKT planuoja baigti iki metų pabaigos.) Labai laukiama rezultatų. Kaip Jimas Wilsonas sakė hemofilijos tyrinėtojams birželio mėnesį vykusiame Amerikos genų terapijos draugijos susitikime: pasaulis stebi, ką jūs darote ir kas vyksta klinikiniuose tyrimuose.

Hemofilijos gydymas gali paskatinti genų terapiją. Tai būtų didžiulis postūmis šiai sričiai, ypač atsižvelgiant į neigiamus įvykius, kurie pastaruoju metu nutiko, sako Mičigano universiteto mokslininkas Jeffas Chamberlainas, dirbantis su Diušeno raumenų distrofija. Chamberlainas teigia, kad pasiekimas ne tik sustiprintų moralę, bet ir galėtų pritraukti ryškių tyrinėtojų į šią sritį ir padėti propaguoti technologiją visame ligų spektre. Pramonės analitikai sutinka. Tai būtų vienas iš pirmųjų žingsnių siekiant patvirtinti genų terapiją kaip gydymo protokolą, sako Anthony Shimkin iš Wedbush Morgan Securities Los Andžele. Tačiau atvirkštinė scenarijaus pusė yra ta, kad nesėkmė sergant hemofilija, atsižvelgiant į visus ligos pranašumus, gali dar labiau sugriauti pasitikėjimą genų terapija. Tai būtų didžiulė problema, sako biotechnologijų analitikas Alas Rauchas iš „First Union Securities“ Čikagoje, nes jūs tikrai neįsivaizduojate rimtos priežasties, kodėl tai neveiks. Rauchas sako, kad nusivylimas hemofilija rodo, kad žmonės labai mažai supranta, kaip veikia [genų terapija].

Ar tai gali užblokuoti visą lauką? Manau, kad tai yra galimybė, sako Shimkin. Tačiau jis skuba pabrėžti, kad genų terapija išliks, nepaisant hemofilijos tyrimų rezultatų: tai bus ne tiek atvejis, kad „genų terapija čia nepasiliks“, kiek „grįžkime prie piešimo lentos“.

Genų terapijos sėkmė ar nesėkmė sergant hemofilija gali būti žinoma po kelių mėnesių, tačiau kai kurie klausimai nebus atsakyti daugelį metų. Ar naujas genas, atsitiktinai patekęs į ląstelės chromosomą, sukels vėžį? Ar jis pateks į lytines ląsteles (šiuo atveju spermą) ir bus perduotas vaikams? Tai gali būti katastrofiška, nes kiekviena kūno ląstelė paveldės svetimą geną. Paprastai ląstelės selektyviai slopina daugelio genų ekspresiją, išlaikydamos juos neveikiančius, tačiau naujasis genas dėl jo sukūrimo būdo būtų įjungtas visur. Toks hiperaktyvumas gali būti pražūtingas besivystančiam vaisiui, sako genų terapijos tyrinėtojas Jonas Gordonas iš Sinajaus kalno medicinos centro.

Dauguma mokslininkų, dirbančių su virusiniais vektoriais, mano, kad ši rizika yra minimali. (High's laboratorija nustatė, kad Avigeno vektorius patenka į triušių sėklides, bet ne į jų spermą.) Vis dėlto šokiruojanti Jesse'o Gelsingerio mirtis parodė, kaip paprastai saugiu laikomas vektorius gali pateikti bjaurią staigmeną. Mes dar nesame labai įmantrūs, kad tikrai kontroliuotume, ką darome, kai suteikiame šiuos vektorius, sako Gordonas. Jų biologinis pasiskirstymas, likimas ir tai, kaip jie elgiasi in vivo – turime daug žinių, kurių dar reikia įgyti.

Iki metų pabaigos, kai turėtų baigtis paskutinis iš šių tyrimų, daugiau nei 30 hemofilija sergančių pacientų susidurs su iš esmės nežinoma rizika. Jie tikrai gana drąsūs, sako Kathy High. Be saugumo, ar genų terapija veiks? High yra įsitikinęs savo valia, ypač vartojant didesnes dozes, planuojamas tyrimo pabaigoje. Bet ką daryti, jei atsiranda inhibitorių ar dar blogiau? Šiaurės Karolinos universiteto hematologas Gilbertas White'as, jei įvyktų hemofilija sergančio žmogaus mirtis, ši sritis būtų atidėta dešimtmečiu atgal.

High, kaip visada, išlieka budri dėl bet kokių bėdų ženklų – net ir laimės sausainių, kurie pateikiami kartu su kiniškomis vakarienėmis, kurias ji mėgsta užsisakyti. Neseniai įvykęs atvejis atrodė grėsmingas: kai viskas klostosi gerai, laikas ruoštis pavojui.

paslėpti