211service.com
Dabar galime pritaikyti vėžio gydymą kiekvienam augliui
Bet ar bet kuri įmonė gali sau leisti gaminti vienkartinę medicininę priežiūrą?
2018 m. spalio 17 d
Prietaisų skydelio vaizdas su pasirinkimais – vėžio tipas: plaučių vėžys, vėžio stadija: 3, cheminiai pavadinimai, buteliukas pripildytas sluoksniuotų spalvotų skysčių, pasirinkti nukleotidai, gydymo trukmė: 4–6 savaitės.
Kai pirmą kartą kas nors pasiūlė Genentech vyresniajai vadovybei sukurti individualizuotą vakciną nuo vėžio, viskas nebuvo gerai. Maniau, kad kils riaušės, prisimena Ira Mellman, tuometinė „Genentech“ onkologijos tyrimų vadovė.
Iš kito stalo jis stebėjo, kaip mokslinės peržiūros komitetas niūriai purto galvas, kai jo komandos narė ir ilgametė bendradarbė Lélia Delamarre pareiškė savo nuomonę. Tada jis išgirdo, kaip klinikinės plėtros vadovas atsisuko į šalia sėdintį asmenį ir sumurma: „Per mano kūną“. Vakcina niekada neveiks.
Ši istorija buvo mūsų 2018 m. lapkričio mėnesio numerio dalis
- Žr. likusią numerio dalį
- Prenumeruoti
Tai buvo 2012 m. Vėžio imunoterapija, kuri naudoja paties žmogaus imuninę sistemą, kad atakuotų navikus, dabar yra viena perspektyviausių medicinos sričių ir vienas didžiausių laimėjimų onkologijoje per pastaruosius dešimtmečius. Tačiau prireikė daug laiko, kol ten nuvykau. Iki tol, kol neseniai pasirodė nauja populiarių imunologijos vaistų klasė, ši sritis garsėjo abejotinu mokslu, ažiotažu ir įspūdingais nusivylimais.
Ir tai, ką Mellmanas ir jo komanda tądien pasiūlė, buvo daugiau nei imuninių ląstelių turbokompresorius, kad jos geriau galėtų atakuoti vėžį. Jie kalbėjo apie vakciną, tiksliai pritaikytą stimuliuoti imuninę sistemą reaguoti į konkrečius navikus. Jei tai pavyktų, metodas kai kuriais atvejais galėtų būti dar veiksmingesnis nei kitų rūšių imunoterapija. Tačiau ji susidūrė su daugybe bauginančių kliūčių. Jei Genentech, San Franciske įsikūrusi biotechnologijų įmonė, priklausanti Šveicarijos farmacijos milžinei Roche, pabandytų sukurti vakciną, galinčią atakuoti atskirus navikus, jai nereikėtų priimti naujų mokslo pasiekimų; ji taip pat turėtų apimti visiškai naują ir dar neišbandytą verslo modelį. Taip yra todėl, kad Mellman ir Delamarre numatytos vakcinos negalėjo būti pagamintos tradiciniu būdu, didelėmis partijomis, kurias būtų galima supakuoti dideliais kiekiais, sandėliuoti ir išleisti iš lentynos vietinėje vaistinėje.
Kai Mellmanas ir Delamarre'as pasakė suasmenintą, jie tikrai tai turėjo omenyje. Kiekvienos vakcinos sudėtis būtų pagrįsta kiekvieno paciento naviko DNR ypatybėmis. Bendrovė iš esmės turėtų skirti atskirą gydymą kiekvienam pacientui.
Taip pat tai nebūtų toks vaistas, kurį galėtumėte užsisakyti turėdami receptą ir gauti per kelias dienas, kaip ir labai sėkmingi Genentech vaistai nuo vėžio Herceptin ir Avastin. Norėdama sukurti šį vaistą, įmonė turėtų kiekvienam pacientui organizuoti kelių etapų procesą, atliekamą keliose vietose. Kiekvienam pacientui reikės biopsijos, naviko audinio turi būti atlikta visa genomo seka, rezultatams reikės sudėtingos skaičiavimo analizės, o atskiros vakcinos turėtų būti suprojektuotos ir sudėtos į gamybos eilę. Teoriškai, jei vakcinos būtų gaminamos dideliu mastu, tai turėtų vykti šimtus kartų per savaitę. Ir tai turėtų įvykti greitai.
Jei kuris nors proceso žingsnis būtų nesėkmingas, įvyktų gabenimo klaida arba siunta būtų užteršta, tai gali būti mirtina, nes vėžys nelaukia.
Nenuostabu, kad „Genentech“ vadovybė buvo tokia skeptiška.
Po šio nesėkmingo pirmojo susitikimo Mellmanas ir Delamarre'as pasitraukė į savo laboratorijas. Po kelių mėnesių jie grįžo su įdomesniais duomenimis: jie nustatė konkrečius taikinius vėžio ląstelėse, taikinius, kuriuos lengvai užpultų imuninės ląstelės. Jie taip pat turėjo naujus, įtikinamus tyrimus iš vis daugiau kitų akademinių grupių apie jų metodo pagrįstumą. Ir kritiškai vertinant, jie turėjo preliminarų planą, kaip pati „Genentech“ galėtų imtis pirmųjų preliminarių žingsnių, kad specialiai pritaikytas gydymo būdas būtų ekonomiškai perspektyvus produktas.
Šį kartą priėmimas buvo kitoks. Komitetas pasirašė tyrimą, kurio kulminacija bus 2016 m. su 310 mln. Praėjusį gruodį partneriai pradėjo didžiulį bandymų su žmonėmis etapą, skirtą mažiausiai 10 vėžio atvejų ir įtraukdami daugiau nei 560 pacientų visame pasaulyje.
„Genentech“ būstinėje nedidelė Mellmano ir Delamarre'o komanda jau išaugo į šimtų armiją, kurią sudaro ne tik vieniši laboratorijos darbuotojai, bet ir tiekimo grandinės specialistai, reguliavimo ekspertai, diagnostikos specialistai ir daugybė konsultantų, kurie visi susitelkė į sudėtingą užduotį. išsiaiškinti, kaip jų daug žadančio naujo produkto gamyba – jei jis ir toliau parodytų galingus iki šiol matytus efektus – galėtų būti padidintas taip, kad įmonė nebankrutuotų.
Tai niekada nebuvo padaryta, todėl mokomės, kaip einame, sako Seanas Kelley, projekto komandos vadovas, prižiūrintis pastangas.
Taip pat „Genentech“ ir „BioNTech“ nėra vienintelės įmonės, kurios dabar veržiasi į šią naują teritoriją. 2017 m. pabaigoje Kembridže, Masačusetso valstijoje įsikūrusi biotechnologijų įmonė Moderna paskelbė, kad bendradarbiaudama su farmacijos milžine Merck ketina pradėti bandymus su žmonėmis su vakcina, nukreipta prieš kietuosius navikus. Kita bendrovė „Neon Therapeutics“, kurią įkūrė Dana Farber vėžio instituto ir Vašingtono universiteto mokslininkai, pirmąjį savo pacientą 1 fazės tyrimuose gegužės mėnesį gydė panašia vakcina, gauta naudojant kitą metodą. Šią vasarą IPO jis surinko 100 mln. USD, daugiausia dėl optimizmo dėl savo požiūrio.
Bendrovė iš esmės turėtų skirti atskirą gydymą kiekvienam pacientui.
Pirmosios tikrai individualizuotos vakcinos nuo vėžio technologija dar neįrodyta. Ir visos šios terapijos greičiausiai bus brangios, neseniai pripažino Mellmanas, sėdėdamas erdvioje konferencijų salėje prie savo biuro Genentech būstinėje Pietų San Franciske. Tačiau jis tvirtina, kad jei viskas bus padaryta teisingai, papildomos išlaidos ir mažesnės maržos bus daugiau nei kompensuotos dėl daugybės žmonių, kurie naudotųsi gydymu.
Galite įsivaizduoti scenarijų, kai kiekvienam vėžiu sergančiam pacientui ši vakcina būtų naudinga, sako jis. Tai negirdėta.
Kovoja su savimi
Mokslininkus dešimtmečius domino galimybė, kad didžiausia vėžio stiprybė – jo gebėjimas mutuoti ir vystytis – taip pat gali būti vienas didžiausių jo pažeidžiamumų.
Ląstelių DNR mutacijos pirmiausia sukelia vėžį, skatinant jas nešančias ląsteles nekontroliuojamai augti ir daugintis. Dar XX amžiaus ketvirtajame dešimtmetyje kai kurie tyrinėtojai ginčijosi, kad imuninės sistemos ląstelinius blauzdiklius gali būti įmanoma užuosti konkretaus naviko kvapu, kažkaip prisotinus juos vakcina, kuri padėjo atpažinti naviko mutacijas. Nemažai tyrėjų eksperimentavo ir tebeeksperimentuoja su metodais, kurie apima imuninių ląstelių pašalinimą iš organizmo, jų genetinę inžineriją ir pakartotinį suleidimą, tikėdamiesi sukelti tvirtą atsaką. Kiti vėžio imunologai daugiausia dėmesio skyrė vaistų, skirtų išjungti imuninės sistemos T ląstelių molekulinius jungiklius, kurie gali trukdyti jų gebėjimui atakuoti, kūrimą.
Tačiau iki šiol tiesiog nebuvo mokslinių priemonių, kad būtų galima taikyti sudėtingą individualizuotą metodą, kurio dabar siekia Genentech – metodo, pagal kurį mokslininkai turi visiškai apibūdinti atskirą vėžio naviką, nustatyti labiausiai atakuojančias mutacijas ir tada sukurti individualizuotą vakciną, kuri išprovokuoti imuninę sistemą nukreipti į juos.
Problema buvo nustatyti tinkamas tikslines molekules naviko ląstelėje arba, kaip mokslininkai manė, antigenus, kurie atkreiptų imuninių ląstelių dėmesį. Anksčiau buvo daug darbo identifikuoti antigenus, sako Robertas D. Schreiberis, Vašingtono universiteto imunoterapijos direktorius. Galite atlikti visą šį darbą, o tada jūs gaunate vieną antigeną iš vieno individo, kuris nebūtinai kada nors bus matomas kitam asmeniui.
Visa tai pasikeitė, kai atsirado pigi genetinė seka. 2008 m., praėjus penkeriems metams po to, kai Žmogaus genomo projektas paskelbė pirmojo žmogaus genomo seką, mokslininkai paskelbė pirmąją vėžinės ląstelės genomo seką. Netrukus mokslininkai pradėjo lyginti DNR auglio ląstelėse ir sveikose ląstelėse, kad apibūdintų daugybę jų skirtumų. Šie tyrimai patvirtino, kad visose vėžio ląstelėse yra šimtai ar net tūkstančiai mutacijų, kurių dauguma būdinga kiekvienam navikui.
2012 m. Vokietijos mokslininkų komanda, vadovaujama BioNTech mokslininkų, nustatė plačiai naudojamą pelių naviko ląstelių liniją, skirtą žmogaus melanomos ląstelėms imituoti. Jie nustatė 962 mutacijas ir naudojo RNR seką, kad nustatytų 563, kurios buvo išreikštos genuose. Tada grupė sukūrė vakcinas iš baltymų fragmentų, kuriuose buvo 50 mutacijų, ir suleido jas pelėms, kad sužinotų, ar tai paskatins imuninę sistemą reaguoti. Maždaug trečdalį – 16 mutacijų – aptiko imuninė sistema, o penkios iš jų sukėlė imuninį atsaką, specialiai sukurtą atakuoti bet kurią ląstelę, kurioje yra tokių mutacijų.
Tai buvo konkretūs įrodymai, leidžiantys manyti, kad genomo sekos nustatymas gali būti panaudotas kuriant veiksmingą vėžio vakciną, galinčią vienu metu nukreipti imuninę sistemą į kelių mutacijų pėdsaką, ir kad tokia vakcina iš tiesų gali išprovokuoti imuninę sistemą pulti naviką. Lenktynės vyko siekiant atsakyti į kitus logiškus klausimus: kodėl žmogaus imuninė sistema gali būti skatinama atakuoti kai kurias mutacijas, o ne kitas? Ir kaip mes galime išsiaiškinti, kurios mutacijos greičiausiai yra pažeidžiamos?
Mellmano paragintas, Delamarre'as paėmė paties „Genentech“ laboratorines peles ir nustatė jų auglio ląstelių seką, nustatydamas 1200 atskirų mutacijų, kurių normaliame audinyje nėra. Tada ji išmatavo, kaip T ląstelės natūraliai į jas reagavo. Ji nustatė, kad iš tų 1200 mutacijų pelių imuninė sistema pradėjo atakuoti tik prieš dvi.
Norėdamas atsakyti, kodėl tik šios dvi mutacijos pritraukia imuninį atsaką, Delamarre'as atidžiau pažvelgė į sąveiką tarp vėžio DNR ir pagrindinio pelių imuninės sistemos komponento, žinomo kaip pagrindinis histokompatibilumo kompleksas, kuris žmonėms vadinamas žmogaus leukocitų antigenu. sistema (HLA). HLA kompleksą sudaro 200 skirtingų baltymų, kurie išsikiša iš ląstelių paviršių, pavyzdžiui, mikroskopinės miniatiūrėlės plakatų lentoje. Kai praeinančios imuninės ląstelės aptinka baltymo fragmentą, kuris nepriklauso – nepageidaujamo viruso ar bakterijos gabalėlis arba mutacija – jos skleidžia pavojaus signalą ir priverčia organizmą jį pulti.
Delamarre nustatė, kad maždaug septynios iš 1200 jos nustatytų naviko mutacijų buvo rodomos ląstelės paviršiuje HLA. Kai ji ištyrė šių septynių baltymų fragmentų struktūrą, kažkas atkreipė jos dėmesį: dviejuose, kuriuos atpažino imuninė sistema, mutacijos buvo ryškios ląstelės paviršiuje, nukreiptos į praeinančių imuninių ląstelių pusę. Tie, kurių imuninė sistema nepaisė, buvo nukreipti žemyn ir paslėpti ląstelių paviršiaus grioveliuose arba uždengti HLA kraštuose. Imuninė sistema atakavo šias dvi mutacijas, nes jas buvo lengviausia aptikti. Suleisdama pelėms vakciną, skirtą šioms dviem mutacijoms, ji galėtų pagerinti jų organizmo gebėjimą kovoti su navikais.
Kartu šios išvados padėjo jai ir Mellmanui įtikinti „Genentech“ peržiūros komitetą, kad verta paskiepyti nuo vėžio.
Priešais muziką
„Genentech“ būstinė, esanti pramonės parke prie pat Kalifornijos greitkelio 101, yra didžiulis stiklinių pastatų, didelių sandėlių ir žole apsodintų kiemų miestelis. Saulėtą praėjusio rugpjūčio rytą linksmos vyrų ir moterų grupės su marškinėliais ir marškinėliais nerūpestingai vaikštinėjo kiemu už įmonės kavinės. Kuriavosi grupė, kuri ruošėsi pietų metu atgaivinti minią bliuzu, o netoliese kai kurie virtuvės darbuotojai ruošė lauko kepsnines, kad gamintų maistą darbuotojams.
Didelė dalis to apmokama vaistais nuo vėžio. „Genentech“ gavo patvirtinimą savo pirmiesiems vėžio gydymo būdams 1997 m., ir nuo to laiko bendrovė išleido ne mažiau nei 15 jų.
Jei kuris nors proceso veiksmas suklydo, įvyko siuntimo klaida arba siunta buvo užteršta, tai gali būti mirtina.
Bet vėžys vakcina yra nežinoma teritorija. Pradiniai bandymai su žmonėmis, kuriuos Genentech ir BioNTech pradėjo praėjusiais metais, yra ne tik vakcinos veiksmingumo, bet ir dviejų partnerių gebėjimo išplėsti naują technologiją testas. Iš esmės geografinė apimtis ir sąlygų, kurioms taikomas bandymas, skaičius yra platus – iki šiol „Genentech“ ir „BioNTech“ atidarė svetaines JAV, JK, Belgijoje, Kanadoje ir Vokietijoje, ir tikėtina, kad jos plėsis ir kitose aplinkinėse šalyse. pasaulis.
„BioNTech“ generalinis direktorius Uguras Sahinas, 2008 m. įkūręs įmonę veteranas, net nedideliam pacientų skaičiui gaminti vakcinas buvo labai sudėtingas procesas. , jis sako. Taigi turėjome labai mažą pajėgumą.
„BioNTech“ sugebėjo automatizuoti kai kurias funkcijas ir sutrumpinti kiekvienos vakcinos gamybos laiką nuo trijų mėnesių iki maždaug šešių savaičių. Siekiama, kad iki metų pabaigos tai sumažėtų iki keturių savaičių.
Dabar bendrovė gali pagaminti šimtus vakcinų per metus – per ateinančius metus ji siekia pasiekti 1500 vakcinų. Tačiau jei „Genentech“ ir „BioNTech“ kada nors pateiks produktą į rinką, jie turės sugebėti pagaminti nuo 10 000 iki 20 000 per metus, sako Sahinas.
San Franciske „Genentech“ ir „BioNTech“ komandos stebi pažangą tam skirtoje erdvėje, kurią sudaro kambarių komplektas. Ant sienų yra didžiulės lentelės, kuriose nurodoma paciento būklė, gamybos ir tiekimo grandinė, kiekvienos veiklos trukmė ir grafikas. Svarbiausia, kad popieriuje tai gali atrodyti kaip labai koordinuotas procesas, tačiau jei kuris nors iš šių žingsnių sugenda, galite atsidurti situacijoje, kai turėsite pradėti iš naujo, pažymi „Genentech“ Seanas Kelley.
Iškilo nemažai nenumatytų iššūkių. Iš pradžių komanda nustebo sužinojusi, kad BioNTech darbuotojams pagal sutartis buvo uždrausta dirbti savaitgaliais, todėl tada nebuvo kam priimti atvykstančių pacientų audinių mėginių.
Greggas Fine'as, vyresnysis medicinos direktorius, prižiūrintis tyrimus, sako, kad jį nustebino klinikų ir laboratorijų, kuriose renkamos ir analizuojamos pačių pacientų biopsijos, keitimo laikas – problema, nes negalima pagaminti atskirų vakcinų. kol bus gauti mėginiai.
Fine'o nuomone, problema ta, kad metastazavusiu vėžiu sergantiems pacientams gali kilti problemų laiku patekti pas gydytoją, nes jie per daug serga. Be to, daugelyje rinkimo vietų dar nėra procedūros, pagal kurią jų mėginiai būtų pažymėti kaip skubūs, o tai reiškia, kad jie gali pasiklysti krūvoje su kitomis biopsijomis.
Taip pat buvo sunku grąžinti vakcinas patiems pacientams. Niujorko muitinėje buvo sulaikyta mažiausiai viena vakcina.
Kol kas problemos yra valdomos ir informatyvios, nes pacientų skaičius palyginti nedidelis. Tačiau visos šios problemos turės būti išspręstos, jei vakcinos kada nors taps populiarios. Kelley sako, kad negalėsite laukti šešių mėnesių vakcinos, jei turite pacientą, sergantį greitai progresuojančiu kasos vėžiu.
„Genentech“ pareigūnai atsisakė spėlioti apie galimą vakcinos kainą, tvirtindami, kad dar per anksti žinoti. Tai bus brangiau, sako Kelley. Tai mums kainuos daug daugiau vienam asmeniui.
Gali sumažėti sekos nustatymo kaina, sukūrus gamybos tinklą padidėtų efektyvumas, gali būti sukurti nauji tyrimai arba naujos technologijos, leidžiančios pigiau gaminti pačias vakcinas. Mes atlikome sąmatas ir manome, kad šiuo metu tai yra perspektyvu, bet norėtume, kad, aišku, jis taptų vis perspektyvesnis, sako jis.
Tačiau kol kas vienas iš perspektyviausių vėžio tyrimų pasiekimų išlieka eksperimentinis gydymas. Tai gali būti medicininis proveržis, tačiau jis susiduria su pažįstamu logistikos iššūkiu: kaip pigiai ir greitai gauti produktą ten, kur jis turi būti.