211service.com
Atminties išlikimas
Li-Huei Tsai buvo ketveri metai, kai ji pirmą kartą pamatė Alzheimerio ligos siaubą. Ji gyveno su savo močiute mažame jūrų uosto miestelyje į šiaurę nuo Taipėjaus. Vieną vėlų rytą jie ėjo namų link, kai danguje trenkė žaibas. Tai buvo baisu, bet tai, kas vėliau buvo, buvo daug blogiau. Jos močiutė, kuriai tuo metu buvo 50 metų, pasimetė. Ji neturėjo supratimo, kur jie yra ir kaip grįžti namo; Tsai buvo per jauna, kad žinotų kelią. Jie buvo visiškai pasiklydę. Tai buvo tikrai labai bauginanti patirtis, sako Tsai, MIT Picower neurologijos profesorius Smegenų ir pažinimo mokslų katedroje. Ji mirė po dvejų ar trejų metų.
Dešimtmečiai praėjo, bet ta patirtis vis dar skatina 49 metų mokslininką. Per pastaruosius kelerius metus ji atskleidė naujų detalių apie pražūtingą Alzheimerio ligos poveikį smegenims ir įrodė, kad pelėms įmanoma atkurti prisiminimus, kurie atrodė amžinai prarasti – tai atradimas, kurį vienas amžininkas gyrė kaip keičiantį žaidimą. Tuo pačiu metu ji vadovauja nenormalaus smegenų vystymosi, neuropsichiatrinių sutrikimų, tokių kaip šizofrenija, ir kitų smegenų ligų tyrimams. Jos rezultatai buvo paskelbti geriausiuose žurnaluose, tokiuose kaip Nature, Cell ir Neuron.
Ji turi nepaprastai gilių žinių ir patirties neuromokslų, mokymosi ir atminties srityse, sako Leonardas Guarente'as, Novartis biologijos profesorius, bendradarbiavęs su Tsai. Be to, kolegos nurodo jos sugebėjimą nustatyti didelius, neatidėliotinus neurologijos klausimus, taip pat pritraukti talentingų jaunų mokslininkų ir vienu metu valdyti jų projektus. Siekdama išspręsti tuos didelius klausimus, ji parodė nepaprastą atkaklumą, tačiau iš pradžių ji nesiryžo kovoti su liga, dėl kurios jos močiutė stovėjo gatvėje, sutrikusi ir bejėgė. Šis ieškojimas prasidėjo nuo paslaptingo baltymo atradimo jos karjeros pradžioje.
Tsai laboratorija ketvirtame 46 pastato aukšte, kuriame yra Pikoverio mokymosi ir atminties institutas, yra judri vieta: ji prižiūri įvairaus derinio, kurį sudaro daugiau nei 20 absolventų ir doktorantų, tyrimus. Neseniai lankydamiesi laboratoriniais drabužiais sportuojantys mokslininkai iš konferencijų salės griebė lėkštes su tortu, kai Tsai veržėsi į saulės spindulių alsuojančią savo kabinetą. Virš jos knygų lentynos gulėjo tuščių šampano butelių eilė – iškilmių po publikavimo liekanos. Savo laboratorijoje ji bando puoselėti šeimynišką atmosferą, nesvarbu, ar tai reikštų gimtadienio vakarėlių organizavimą, ar šampano kamštelių spragtelėjimą. Žinoma, visų tų tyrimų projektų valdymas sukelia įtemptą gyvenimą (ji tokia užsiėmusi, kad kartais atsiveda 11-metę dukrą į konferencijas, kad galėtų daugiau laiko praleisti kartu). Buvo žinoma, kad pakeliui į oro uostą ji suprato, kad pamiršo pasą; kalbant apie tokias administracines smulkmenas, ji juokdamasi prisipažįsta, aš esu nelaimė.
Tsai vingiuotu karjeros keliu nuėjo į savo spindintį kampinį biurą. Iš pradžių ji studijavo veterinarijos gydytoja, o 1984 m. atvyko į Viskonsino-Madisono universitetą iš Taivano siekti magistro laipsnio šioje srityje. Tačiau po to, kai dalyvavo Nobelio premijos laureato vėžio tyrinėtojo Howardo Temino paskaitų cikle, ji patraukė daugiau pagrindinių tyrimų. Mane labai įkvėpė jo darbas ir supratau, kad man labai patinka laboratoriniai darbai, prisimena ji. Tsai atsisakė vaikystės svajonės tapti veterinarijos gydytoja ir, vadovaudamasi Temino pavyzdžiu, nukreipė savo dėmesį į vėžį. 1990 m. ji įgijo daktaro laipsnį Teksaso universiteto Pietvakarių medicinos centre Dalase.
Kitais metais, kaip postdoktorė vėžio specialisto Edo Harlow laboratorijoje Masačusetso bendrosios ligoninės vėžio centre, ji suklupo ant keisto baltymo. Tsai buvo pavesta nustatyti fermentus, žinomus kaip nuo ciklino priklausomos kinazės, kurios paprastai vaidina ląstelių dalijimąsi. Jos užduotis buvo nustatyti jų funkciją analizuojant ir sekant vėžines ląsteles, kai jos dauginasi Petri lėkštelėse. Tačiau viena iš molekulių, CDK5, elgėsi ne taip, kaip kitos: atrodė, kad ji nieko nedaro. Mane labai sužavėjo ši kinazė vien todėl, kad su ja nebuvo lengva dirbti, prisimena ji. Tai buvo labai savotiška.
Molekulė nebuvo susijusi su jos užduotimi, nes ji neturėjo jokio vaidmens ląstelių dalijimuisi, todėl būtų buvę lengva ją pamiršti ir judėti toliau. Bet ne Tsai. Nenorėjau tiesiog pasiduoti ir pasakyti: „O, tai nesvarbu“, – sako ji. Nusprendžiau duoti paskutinį šūvį.
Kadangi CDK5 vėžio ląstelėse neveikė, Tsai pakeitė terpę. Ji surinko įvairius audinių ir organų mėginius, dar kartą patikrindama, ar CDK5 gali būti aktyvus. Daugeliu atvejų tai nieko nedarė. Tačiau jis buvo aktyvus smegenyse. Iš tikrųjų tai buvo pirmas kartas, kai rimtai pažvelgiau į smegenis ir pradėjau atrasti visus šiuos įdomius dalykus apie smegenis, sako ji. Jos, kaip vėžio tyrinėtojos, dienos ėjo į pabaigą. CDK5 vedė ją į naują pašaukimą.
Pasakodama apie CDK5 atradimą, Tsai juokiasi ir sako: man labai pasisekė. Tačiau po šio atradimo sekęs popierių srautas buvo labiau susijęs su grynu ryžtu.
Pirma, ji nustatė, kad baltymas neveikia vienas. Kad taptų aktyvus, CDK5 turi jungtis su baltymu, vadinamu p35, kuris yra aktyvus tik smegenyse. Kad išsiaiškintų, ką darė šis derinys, Tsai, tuomet Harvardo medicinos mokyklos patologijos skyriuje, genetiškai modifikavo peles, kad jos negalėtų išreikšti p35. Ji ir jos kolegos išjungė geną, gaminantį p35, taip pat sustabdydami CDK5 veiklą. Šiose pelėse, pasak jos, aptikome itin intriguojantį smegenų vystymosi defektą. Gyvūnai buvo linkę į traukulius, o tam tikrose jų smegenų dalyse jų neuronai buvo išsidėstę kitaip nei sveikų pelių. Be p35 ir susijusios CDK5 veiklos jų smegenys tiesiog nesivystė tinkamai.
Tačiau ji greitai sužinojo, kad CDK5 nebuvo vien geranoriškas. Kai jos grupė toliau tai tyrinėjo, jie pastebėjo keistą, sutrumpintą to partnerio versiją, p35. Ši molekulė, pavadinta p25, nuolat atsirasdavo sergančiose arba pažeistose pelių smegenyse ir mirusių Alzheimerio liga sergančių pacientų audinių mėginiuose. Mes nustatėme, kad šis konkretus baltymas buvo labiau susijęs su neurotoksinėmis sąlygomis, sako ji.
P25 taip pat paskatino CDK5 aktyvumą, todėl Tsai sukūrė pelių grupę, kuri per daug ekspresavo naują molekulę, kai iš jų dietos buvo pašalintas antibiotikas doksiciklinas. Tai leido jai paspartinti CDK5 veiklą, o ne ją išjungti. Ir kai ji tai padarė, pelėms vos per kelias savaites atsirado į Alzheimerio ligą panašus poveikis. Nukentėjo mokymasis ir pažinimas, daugybė neuronų mirė, o susivėlusios beta amiloido skaidulos, paprastai randamos mirusių Alzheimerio liga sergančių pacientų audiniuose, taip pat atsirado jų smegenyse. Nors Tsai jau įrodė, kad CDK5 yra labai svarbus tinkamam smegenų vystymuisi ir funkcionavimui, eksperimentas parodė, kad per didelis baltymų kiekis gali būti rimtai žalingas. Pasak jos, kai šis [p25] yra pagamintas, CDK5 nukreipia į tamsiąją pusę. Tai daro jį toksišku ląstelėms.
Išsiaiškinęs Alzheimerio ligos progresavimo mechanizmus, Tsai, atvykęs į MIT 2006 m., norėjo išsiaiškinti, kaip kovoti su kai kuriais simptomais ar net juos panaikinti. Ji ir postdoc Andre Fischer, dabar dirbantis Europos neuromokslų institute Getingene (Vokietija), žinojo kitų tyrimų įrodymų, kad fiziniai pratimai ir aplinkos gerinimas, pvz., kompanionų ir žaislų pridėjimas, padidina pelių smegenų funkciją. Taigi jie nusprendė išbandyti, kas nutiktų, jei išbandytų šią techniką su savo į Alzheimerio ligą panašiomis pelėmis.
Vieno eksperimento metu jie išmokė peles rasti ir prisiminti platformą, panardintą į miglotą baseiną. Tada jie sukėlė į Alzheimerio ligą panašų poveikį. Pelės plaukė be tikslo, negalėdamos rasti vietos. Tačiau kai tyrėjai peles perkėlė į labiau stimuliuojančią aplinką, o paskui įdėjo atgal į baseiną, graužikai spyrė tiesiai į platformą. Tie tariamai prarasti prisiminimai sugrįžo.
Kodėl tai pavyko, buvo paslaptis, tačiau Tsai manė, kad aplinkos praturtėjimas galėjo paveikti genus, susijusius su mokymusi ir atmintimi. Ji taip pat žinojo apie fermentų rinkinį, vadinamą histono deacetilazėmis arba HDAC, kurie, kaip manoma, slopina kai kurių su pažinimu susijusių genų aktyvumą. Tikėdamiesi imituoti aplinkos sodrinimo poveikį, Tsai ir Fischer pakartojo plaukimo eksperimentą – šį kartą pelėms suleido vaistų, vadinamų HDAC inhibitoriais, kurie blokavo šiuos fermentus. 2007 m. gamtos dokumente jie pranešė, kad vaistai pagerino į Alzheimerio ligą panašių pelių kognityvinius gebėjimus ir leido joms prisiminti platformos vietą.
Rezultatai rodo, kad žmonėms taip pat gali būti įmanoma atkurti iš pažiūros prarastus prisiminimus. Net ir tiems pacientams, kurie, atrodo, praranda atmintį, mes nemanome, kad atmintis tikrai ištrinta, sako ji. Tsai įtaria, kad didžiulis neuronų nykimas pažeidžia smegenų grandinę – laidus, jungiančius skirtingus regionus. Ji sako, kad užuot skatinusi neuronų augimą, nauja aplinka ir HDAC inhibitoriai stiprina sinapses ir dendritus, stiprindami ryšius tarp regionų. Kitaip tariant, jie taiso grandines.
Nors ji vis dar vadovauja smegenų vystymosi, taip pat šizofrenijos ir kitų sutrikimų neuromokslų projektams, jos nuolatinis darbas su HDAC inhibitoriais yra ypač entuziastingas, nes rodo visiškai naują kovos su Alzheimerio liga būdą. Tas 2007 m. leidinys tiesiog užsiminė apie galimybes. Dabar turime keletą labai įdomių stebėjimų apie vieną konkretų HDAC, kuris yra atsakingas už neigiamą mokymosi ir atminties reguliavimą, sako ji. Ji aiškina, kad taikant šį fermentą, būtų galima perjungti sugedusias grandines ir pagerinti Alzheimerio liga sergančių pacientų pažinimą.
Mes labai tikimės, sako ji. Per ateinančius kelerius metus galime turėti ką nors, kas gali būti pakankamai saugus ir naudingas, kad patektų į žmones. Ji priduria, kad pagrindiniai tyrimai gali likti jos pirmąja meile. Bet jei mano darbas gali ką nors padaryti bendruomenės ar visuomenės labui, būčiau labai laimingas.