Ar Pfizer gali pristatyti?

Nesivaržykite minėti genominės revoliucijos šiomis dienomis plintančios Pfizer tyrimų ir plėtros patalpos Grotone, CT salėse. Taip, pripažins įmonės mokslininkai, naujausi genomikos ir proteomikos metodai yra įdomūs ir kartais naudingi; tik nesitikėkite, kad jie greitai pakeis vaistų atradimą. Ir kaip „Pfizer“ tyrimų ir plėtros vadovai taip pat skuba pabrėžti, naujos technologijos yra brangios – labai brangios.

Nestebina Pfizer tyrėjų nekantrumas dėl genomikos ažiotažo. Po dešimtmečio pažadų ir milijonų dolerių investicijų į galingus naujus genominius įrankius farmacijos įmonės yra įklimpusios į ilgiausią ir skausmingiausią sausros periodą per daugelį metų. Nepaisant didžiulių išlaidų tyrimams ir plėtrai, kurios 2002 m. siekė 32 milijardus JAV dolerių, JAV pramonės naujų vaistų gamyba nuo 1996 m. mažėjo. 2002 m. JAV Maisto ir vaistų administracija patvirtino tik 17 naujų molekulinių subjektų – agentūros vaistų žargonu, pagrįstu nauja veiklioji medžiaga – mažiausias skaičius nuo 1983 m., kai JAV vaistų kompanijos tyrimams ir plėtrai išleido tik apie 3 mlrd. (Iki 2003 m. spalio mėn. pabaigos FDA patvirtino 18 naujų molekulinių subjektų.) Be jokios abejonės, yra mokslinių tyrimų produktyvumo problema ir ji vis blogėja, sako biologas Anthony Sinskey, MIT Farmacijos pramonės programos vienas iš direktorių.

Ši istorija buvo mūsų 2004 m. vasario mėnesio numerio dalis

• Žr. likusią numerio dalį
• Prenumeruoti

Toksiškumo programinė įranga

„Pfizer“ tyrimų ir plėtros būstinė Naujajame Londone, CT, yra kitapus Temzės upės nuo Grotono tyrimų centro, su vaizdu į didelę estuariją, įtekančią į Long Island Sound. Tačiau idiliška burlaivių scena už jo biuro lango mažai sušvelnina Stepheno Williamso, „Pfizer“ klinikinių technologijų vykdomojo direktoriaus, intensyvumą. Galų gale Williamso darbas yra nerimauti dėl nesėkmių, ypač dėl labai brangių.

Nors nesėkmės yra vaistų gamintojų gyvenimo faktas, tokių nesėkmių laikas yra labai svarbus. Jei junginys vis dar laboratorijoje pasirodo neveiksmingas arba galbūt toksiškas, tai nėra didelė problema. Tačiau jei junginys išgyvena ankstyvuosius laboratorinius tyrimus ir žlugs po daugelio metų per didelio masto ir brangius bandymus su žmonėmis, jis gali sukelti dešimčių ar net šimtų milijonų dolerių nuostolius, jau nekalbant apie sugaištą laiką, kuris galėjo būti prarastas. praleido kuriant kitus vaistus. Mažiau nei 20 procentų junginių, pradedant klinikiniais tyrimais su žmonėmis, išgyvena iki galo, o Williamso teigimu, tikrai naujų vaistų išgyvenamumas yra blogesnis. Jis priduria, kad siaubingai brangios nesėkmės yra tos, kurios įvyksta III fazės bandymuose, galutiniame klinikinių žmonių tyrimų, kuriuose dažnai dalyvauja tūkstančiai pacientų, tyrimuose, kurie gali trukti metus.

Viena daug žadančių priemonių išvengti šių nesėkmių yra tikslesni testai, kurie ankstyvoje stadijoje nustato subtilius paciento biologinius pokyčius, kurie parodo, ar vaistas yra sėkmingas, neveiksmingas ar galbūt toksiškas. Tokie biomarkeriai gali padėti tyrėjams įrodyti, kad vaistas veikia. Tačiau jie taip pat gali būti pigus, lengvas ir veiksmingesnis būdas atsikratyti vaistų kandidatų. Vien tik anksti ir pigiai nustatę gedimus, pašalinsite [produktyvumo] problemą, teigia Williamsas.

Ankstyvas toksinio poveikio kepenims nustatymas yra vienas neatidėliotinų iššūkių. Williamso teigimu, „Pfizer“ per pastarąjį dešimtmetį iššvaistė apie 2 mlrd. Apsvarstykite antibiotiką Trovan, kuris yra sunkių infekcijų gydymas. „Pfizer“ šį vaistą pristatė 1998 m. pradžioje, sulaukusi didžiulių šlovių ir prognozių, kad tai bus kitas bendrovės sėkmingas filmas. Vėliau tais pačiais metais pasirodė naujienos, kurių baiminasi visi vaistų gamintojai: kai kuriems pacientams vaistas galėjo sukelti potencialiai mirtiną kepenų pažeidimą. 1999 m. FDA labai apribojo kadaise daug žadančio vaisto naudojimą.

Galimas būdas išvengti šio košmaro pasikartojimo yra naudoti pažangią programinę įrangą, kad būtų galima aptikti kitaip nematomus biologinius žymenis. „Pfizer“ matematikai sukūrė algoritmus, leidžiančius išanalizuoti subtilius toksinio poveikio kepenims požymius, kurie nepastebimi atliekant įprastinę kraujo tyrimų analizę, atliekamą klinikinių tyrimų metu. Paprastai tokių testų peržiūros pažymi tik labai aukštus konkretaus veiksnio lygius. Nedideli pokyčiai ignoruojami tol, kol jie patenka į normalią ribą. Tačiau naujieji algoritmai šiuose nedideliuose pakeitimuose ieško tam tikrų modelių. Pirminiai bandymai su nedideliu skaičiumi nepavykusių vaistų parodė, kad tokie modeliai iš tikrųjų egzistuoja, sako Williamsas. Siekdami patvirtinti išvadas, mokslininkai dabar planuoja peržiūrėti didžiulę bendrovės kraujo tyrimų duomenų bazę, apimančią klinikinių tyrimų metus ir milijonus pacientų, kad sužinotų, ar jie gali toliau tiksliai nustatyti su toksiškumu susijusius modelius.

Šis projektas bus sudėtingas ir brangus, tačiau jei „Pfizer“ galėtų sutaupyti didelę dalį tų 2 milijardų dolerių, kuriuos išleido kepenims žalingiems vaistams, tai apytiksliai atitiktų metines pajamas iš naujo populiariojo produkto. O pacientams tai gali reikšti kito Trovano kančių išvengimą.

Geresni biomarkeriai taip pat galėtų padėti rasti vaistų nuo lėtinių progresuojančių ligų, tokių kaip Parkinsono liga, kurios simptomai gali išsivystyti metų metus, ir nuo nuotaikos sutrikimų, tokių kaip depresija, kurių simptomus sunku kiekybiškai įvertinti. Kadangi sunku išmatuoti vaistų nuo šių ligų veiksmingumą, vaistų gamintojai dažnai nenori net bandyti juos sukurti. Jei neturite tinkamo būdo įvertinti ligos progresą, beveik neįmanoma sukurti jai skirto vaisto, sako Williamsas.

Vienas netradicinis, bet paprastas biomarkeris, kuris galėtų padėti, yra paciento balso garsas. Pfizer mokslininkai bando pasinaudoti naujausiais moksliniais duomenimis, kad išmatuojami žmogaus balso pokyčiai gali numatyti jo mieguistumą; Jie tikisi išplėsti šį atradimą, kad būtų galima susieti balso pokyčius su depresija sergančių pacientų nuotaikos svyravimais arba smegenų pažeidimu, kurį sukelia neurodegeneracinės ligos. Preliminarūs Pfizer tyrimai rodo, kad paciento nuotaika iš tikrųjų gali būti vertinama pagal jo ar jos balso pokyčius. Taip pat bendrovė turi vilčių teikiančių rezultatų, leidžiančių manyti, kad mokslininkai gali įvertinti Parkinsono liga sergančių pacientų balso pokyčius. Gana akivaizdu, kad yra pokyčių, sako Williamsas. Jūs galite juos išgirsti. Tačiau mes parodėme, kad galime įvertinti pokyčius, kol jie dar nebuvo girdimi.

Tokių nebrangių priemonių, skirtų įvertinti, ar junginys turi kokį nors poveikį ligai, prieinamumas gali būti naudingas mokslininkams, bandantiems vaistus nuo tokių progresuojančių ligų kaip Parkinsono ir Alzheimerio liga. Užuot laukę, tarkime, 5–10 metų, kol simptomai išnyks arba išnyks, mokslininkai galėtų greitai ir lengvai nustatyti, ar vaistas veikia. Tai ne tik leistų jiems išbandyti didesnį skaičių skirtingų junginių, bet, pasak Williamso, paskatintų kur kas daugiau tyrimų apie ligas, kurias ilgą laiką trukdė jų matavimo sunkumai.

Eurekos automatizavimas

Vis dėlto akivaizdžiausias būdas padidinti tikimybę, kad junginys išgyvens vaistų kūrimo procese, yra pirmiausia pradėti nuo tinkamos molekulės. Tradiciškai tai reiškė geros senamadiškos intuicijos, daug žinių apie skirtingus junginius ir daug cheminio išradingumo derinį.

Paimkite „Pfizer“ milijardo dolerių vertės vaistą nuo artrito „Celebrex“. Dešimtojo dešimtmečio pradžioje Johnas Talley buvo medicinos chemikas G. D. Searle, Monsanto vaistų padalinyje, kai universiteto mokslininkai atrado geną, dėl kurio fermentas, kaip manoma, dalyvauja sukeliant uždegimą. (2000 m. „Pharmacia“ susijungė su „Monsanto“; savo ruožtu „Pfizer“ įsigijo „Pharmacia“ praėjusių metų pradžioje.) Fermentas buvo vadinamas cox-2, o šis atradimas paskatino visos pramonės lenktynes ​​gaminti vaistą nuo artrito, kuris jį slopintų. Būtent šiuo metu, deklamuodamas istoriją, Talley tampa animuotas; tada iš tikrųjų prasideda chemija.

Mokslinėje konferencijoje Searle'o kolega iš Talley išgirdo apie DuPont mokslininkų susintetintą junginį, kuris, atrodo, turi priešuždegiminių savybių. Dėl įvairių priežasčių akivaizdu, kad tai nebuvo tinkamas junginys, skirtas vaistui nuo artrito, tačiau Talley suprato, kad tai gali būti atskaitos taškas, suteikiantis svarbių užuominų apie vaisto, kuris gali būti kokso-2 inhibitorius, chemiją. Talley ir jo bendradarbiai pradėjo chemiškai ardyti DuPont molekulę, kad išsiaiškintų, kas suteikė jai biologinį aktyvumą. Apsiginklavę šia įžvalga, Searle chemikai pradėjo sistemingai kurti naują molekulę, kuri būtų efektyvi blokuojant cox-2 ir turėtų bet kuriam vaistui reikalingų savybių, pavyzdžiui, toksiškumo nebuvimą. Po daugiau nei pusantrų metų bandymų, perdarymo ir daugiau nei 2500 junginių koregavimo, Talley ir jo bendradarbiai pagaliau sukūrė tinkamą molekulę. „Eureka“ momentas ateina tada, kai pagaminate junginį, sako Talley, kuris dabar yra „Microbia“, Kembridžo valstijoje įsikūrusio biotechnologijų startuolio, vaistų atradimo viceprezidentas. Jei negalite sukurti tinkamo junginio, sako jis, biologinės žinios yra tiesiog šauni idėja.

„Pfizer“ mokslininkai ir tyrimų ir plėtros vadovai plačiai pritaria Pfizer tyrėjų ir tyrimų bei plėtros vadovų nuomonei, kad chemija yra vaistų atradimo pagrindas. Genomika ir kitos biologinės priemonės gali padėti nustatyti naujus ligos tikslus, tačiau sunkus ir brangus darbas vis dar yra tinkamas junginys. Genomika nėra pramonės gelbėtoja. Atgimimas yra chemijos srityje, sako Rodas MacKenzie, „Pfizer“ atradimų tyrimų viceprezidentas Ann Arbor, MI.

„Pfizer“ laiko savo didžiulę junginių biblioteką, esančią didelėje patalpoje be langų Grotono tyrimų laboratorijose, to renesanso Siksto koplyčioje. Kaip ir bet kuri biblioteka, ši biblioteka pasakoja apie kolektyvinę istoriją – daugybę nesėkmių, keletą įspūdingų sėkmių ir dažniausiai seniai pamirštas pastangas, kurios niekada nepadarė didelio įspūdžio. Tačiau šioje bibliotekoje pasakos pasakojamos mažuose stikliniuose buteliukuose, kurių kiekvienas yra tvarkingai paženklintas brūkšniniu kodu, apibūdinančiu junginio savybes ir jo pagaminimo būdus. „Pfizer“ chemikai visame pasaulyje gali paprašyti cheminės medžiagos, o robotas bibliotekininkas nubėga per koridorių, paima buteliuką ir tvarkingai padeda jį ant padėklo, kur jis laukia, kol bus išsiųstas.

„Pfizer“ per ateinančius penkerius metus išleidžia 500 mln. USD, kad atnaujintų ir padidintų milijonų į vaistus panašių cheminių medžiagų kolekciją. Biblioteka ne tik suteiks Pfizer chemikams idėjų ir pamokų apie tai, kas veikia, o kas ne, bet ir suteiks sėklų labai automatizuotai, itin sparčiai naujai vaistų atradimo sistemai. Iš esmės sistema atliks daug tų pačių užduočių – chemiškai kurs, išbandys ir tobulins molekulę – kurias Talley ir jo bendradarbiai atliko išrasdami Celebrex. Tačiau užuot pasikliavę instinktais ir intuicija, vaistų atradimo mašinos pasikliaus automatizavimu ir grubia skaičiavimo galia, kad greitai atliktų ir interpretuotų daugybę eksperimentų.

Nors automatizavimas tapo įprasta farmacijos laboratorijose, MacKenzie teigia, kad didelio našumo prietaisai buvo riboti cheminių reakcijų, kurias jie gali atlikti, tipai. Tai, anot jo, pastaruoju metu pasikeitė, o automatizuotos mašinos dabar gali pagaminti daug daugiau tokių junginių, kurie domina vaistų kūrėjus. Patobulinkite greitą junginių biologinio aktyvumo ir toksiškumo patikrinimą, taip pat patobulinkite skaičiavimo projektavimo įrankius, o automatizuota sistema netrukus galėtų perimti didelę vaistų atradimo proceso dalį, sako MacKenzie.

Štai kaip tai gali veikti. Molekulė išimama iš įmonės bibliotekos. Automatizuota sistema patikrina, ar nėra daugelio ligų taikinių, ir patikrina, ar nėra toksiškumo. Rezultatai grąžinami į skaičiavimo projektavimo ir sintezės procesą, kuris pakeičia molekulės struktūrą. Ciklas kartojasi, nuolat optimizuojant junginius pagal atrankos ir testavimo rezultatus. Tokios sistemos dalys jau yra, sako MacKenzie, ir šiais metais Pfizer mokslininkai pradės juos sujungti į uždarojo ciklo technologiją. Tai senas tradicinis narkotikų atradimo procesas, tačiau lygiagrečiame pasaulyje jis gali judėti neįtikėtinai greitai, sako MacKenzie. Dabar ji yra pasirengusi pakeisti narkotikų atradimo paradigmą.

Genominis auksas

Niekas nežino, kas tiksliai slypi už narkotikų pramonės produktyvumo nuosmukio, ir tik nedaugelis yra pasirengę spėlioti, kada jis baigsis. Tačiau Kennethas Kaitinas, Tuftso universiteto Vaistų kūrimo studijų centro direktorius, nurodo keletą galimų priežasčių, įskaitant vadovybės blaškymąsi, atsiradusius dėl pramonės susijungimų ir įsigijimų bėrimo bei sugriežtintų FDA reguliavimo reikalavimų, dėl kurių tapo sunkiau gauti. narkotikas į rinką. Taip pat yra įtarimų, sako Kaitinas, kad vaistų pramonė per daug per anksti išleido naujoms biotechnologijoms, tokioms kaip genomika ir proteomika. Kaitinas tvirtina, kad dėl to padidėjo sąnaudos, nepadidėjo produktyvumas. Vis dėlto, priduria jis, kelio atgal nėra. Technologijos niekur nedingsta. Turite rasti būdų, kaip jį efektyviai panaudoti.

Iš tiesų, atrodo, aišku, kad bet koks pramonės mokslinių tyrimų ir plėtros vamzdyno papildymas bus susietas su vaistų kompanijų mokymusi geriau pasinaudoti šiomis naujomis biologinėmis technologijomis, kurios tyrėjams suteikė precedento neturintį langą į ligų mechanizmus ir organizmo veiklą. Tačiau, kaip per pastaruosius kelerius metus sužinojo Pfizer ir kiti, šią gausybę informacijos paversti tikromis tabletėmis yra sunkus iššūkis. Tikėtina, kad būsima sėkmė bent iš dalies priklausys nuo to, kaip gerai įmonės sugebės naudoti naujas priemones, tokias kaip biologiniai žymenys ir automatizuotos vaistų atradimo sistemos, kad suprastų vis sudėtingesnius biologinius duomenis. Iššūkis, kaip sako Williamsas, yra rasti veiksmingų būdų, kaip išrūšiuoti auksą nuo švino.

Nors vaistų atradimo produktyvumo didinimas yra visos pramonės iššūkis, sunku pervertinti Pfizer svarbą siekiant tai padaryti teisingai. Šios milžiniškos organizacijos žinioje yra metinis 7 mlrd. Pfizer bandymas paversti šiuos išteklius efektyviu naujų ir novatoriškų vaistų srautu per ateinančius kelerius metus yra eksperimentas, kurį verta stebėti. Niekas negali būti tikras dėl prognozės. Tačiau rezultatai tikrai turės įtakos mūsų visų sveikatai.

paslėpti