Ar AIDS galima išgydyti?

Senstančiame Pietų Kalifornijos universiteto tyrimų pastate vyksta 14,5 mln. USD vertės biomedicininis eksperimentas, kuris dar prieš kelerius metus daugelį AIDS tyrinėtojų būtų privertęs nusijuokti iš savo ambicijų. Pelės yra pagrindiniai tiriamieji (kol kas), o apie 300 iš jų gyvena didelės drabužinės dydžio kambaryje. Ant kambario išorinių durų užklijuoti ženklai yra šviesiai oranžiniai tarptautiniai biologinio pavojaus simboliai ir ryškesnis įspėjimas: „Šiame kambaryje yra: ŽIV-1 infekuoti gyvūnai“. Tačiau pavojų lydi stulbinanti viltis. Atrodo, kad kai kuriose užkrėstose pelėse virusas sumažėjo iki tokio žemo lygio, kad gyvūnams nereikia tolesnio gydymo.

Tai yra žygdarbis, kurio vaistai nepasiekė vienam žmogui, nors galingų vaistų nuo ŽIV, žinomų kaip antiretrovirusiniai vaistai, paros dozės dabar gali suvaldyti virusą ir dešimtmečius užkirsti kelią AIDS. Kiekvienas žmogus, nustojęs vartoti vaistus, per kelias savaites pastebi, kad ŽIV lygis smarkiai išauga, o imuninė sistema nenumaldomai nyksta. Gydymo nebuvimas – būdas pašalinti ŽIV nuo užsikrėtusio asmens arba padaryti jį nekenksmingu – tebėra neišsprendžiama ir gluminanti problema.

Ši istorija buvo mūsų 2010 m. liepos mėn. numerio dalis

• Žr. likusią numerio dalį
• Prenumeruoti

Tai visai neatrodo kaip kelių milijonų dolerių operacija, ar ne? juokauja Paula Cannon, vadovaujanti projekto tyrėja, įėjusi į blogai dvokiančią patalpą, kurioje yra lentynos, išklotos pelėmis, gyvenančiomis kartu plastikiniuose narvuose, kurie primena dideles batų dėžes. Keliaudama po ankštą erdvę Cannon nešioja veido kaukę, tinklelį plaukams, chalatą ant drabužių, latekso pirštines ir medžiaginius batų apdangalus ant stilingų batų su kulnais. Šių atsargumo priemonių ji imasi ne norėdama apsisaugoti, o siekdama užtikrinti, kad ji neperduotų pavojingos infekcijos šiai pelių kolonijai, kurios vertė siekia maždaug 100 000 USD.

Eksperimentas iš dalies kainuoja tiek daug, nes Cannon ir jos komanda turėjo įsigyti pelių, išvestų taip, kad jos neturėtų savo imuninės sistemos; AIDS virusas paprastai negali kopijuoti į pelių ląsteles, todėl paprastos pelės tampa bevertės kaip ligos modeliai. Žmogaus imuninės sistemos kamieninės ląstelės persodinamos į jauniklius, išvestus iš šių pelių, kai jiems sukanka dvi dienos, o per ateinančius kelis mėnesius šios ląstelės subręsta ir paįvairina veikiančią imuninę sistemą. Tada pelės užsikrečia ŽIV, kuris atakuoja imunines ląsteles. Tačiau prieš persodindami pirmines žmogaus ląsteles, mokslininkai įveda fermentą, kuris trukdo baltymo genui, kurio virusui reikia atakai surengti. Dėl šios modifikacijos nedidelė dalis subrendusių imuninių ląstelių tampa labai atspari ŽIV, o kadangi virusas naikina ląsteles, kurias gali užkrėsti, modifikuotos ląstelės yra vienintelės, kurios laikui bėgant išgyvena. Taigi, ŽIV greitai baigsis tikslais. Jei ši strategija pasiteisins, virusas greitai taps nepavojingas ir pelės bus veiksmingai išgydytos.

Multimedija

• Interaktyvus: kaip gali veikti ŽIV gydymas.

Eksperimentų su pelėmis rezultatai kol kas teikia vilčių, ir Cannonas tikisi, kad jie padės greitai pradėti žmogaus tyrimus. Noriu išgydyti AIDS iki savo 50-mečio, sako ji; jai dabar 47-eri. Ir nors ji sako esanti tik pusiau rimta, jos užmojai aiškūs: aš ieškau namų bėgimo.

Ieškau atsakymų: Cannon ir jos kolegų atliekamų eksperimentų metu žmogaus kamieninės ląstelės persodinamos pelėms, kurios buvo išvestos taip, kad neturi imuninės sistemos. Prieš transplantaciją kamieninės ląstelės modifikuojamos taip, kad nedidelė dalis imuninių ląstelių, kurias jos sukelia, būtų labai atsparios ŽIV. Tikimasi, kad virusas pritrūks imuninių ląstelių taikinių ir greitai išnyks, veiksmingai išgydydamas gyvūnus.

ŽIV tyrimų bendruomenėje gydymas nuo seno buvo laikomas pačiu nešvariausiu iš keturių raidžių žodžių: bėgant metams įvairūs daug žadantys metodai žlugo, todėl antraštės buvo sudužusios, viltys ir nusivylę mokslininkai. ŽIV tiesiog puikiai išvengia atakos, tiek mutuodamas, tiek gulėdamas latentinėje arba neaktyvioje formoje, kurioje jis vis dar išlieka gyvybingas. Tokioje ramybės būsenoje virusas gali išgyventi dešimtmečius, visiškai nepaliestas dabar rinkoje esančių vaistų. Bet koks bandymas išplauti šį latentinį virusą iš pasislėpimo rizikuoja padaryti daugiau žalos nei naudos: pats gydymas gali būti toksiškas arba gali netyčia sustiprinti infekciją.

Tačiau per pastaruosius kelerius metus pirmaujantys AIDS tyrinėtojai vėl pradėjo kalbėti apie gydymo perspektyvas. Daugeliui, pavyzdžiui, Cannon, tikslas yra funkcinis gydymas, kuris leistų pacientams nustoti vartoti antiretrovirusinius vaistus, nerizikuojant pakenkti dėl nedidelio jų organizme likusio ŽIV kiekio. Kiti, ambicingesni tyrėjai nori visiškai išnaikinti virusą – tai jie vadina sterilizuojančiu vaistu; juos skatina geresnis supratimas apie tai, kas sukuria ir palaiko latentinio viruso rezervuarus. Bet kuriuo atveju tikslas yra sustabdyti ŽIV užsikrėtusius žmones nuo narkotikų vartojimo visą gyvenimą.

Douglasas Richmanas, Kalifornijos universiteto San Diego virusologas, kuriam rūpėjo

ŽIV užsikrėtusiems žmonėms jau daugelį metų, dabar yra pacientų, kurie iki 17 metų visiškai kontroliuoja virusą vartodami vaistus. Jie mane pergyvens, sako Richmanas, kuriam 67 metai. Jie nemirs nuo AIDS. Tai nuostabu, bet ar dešimtys milijonų žmonių turi gydytis visą gyvenimą?

Tokio gydymo išlaidos didėja – tiek piniginės, tiek medicininės. Turtingose ​​šalyse metinės išlaidos vaistams siekia tūkstančius dolerių vienam ŽIV užsikrėtusiam asmeniui. Daug pigesnės generinės vaistų versijos buvo suteiktos keturiems milijonams neturtingų šalių pacientų, tačiau turtingos vyriausybės, padengiančios didžiąją dalį šios sąskaitos, dabar neturi pinigų ir nerimauja dėl labdaros paramos. Apskaičiuota, kad dar penkiems su puse milijono žmonių reikia skubiai gydytis, bet jie neturi prieigos.

Be to, gyventi su ŽIV dešimtmečius gali būti medicininių problemų. Net ir mažas viruso kiekis gali padaryti pacientus jautresnius senėjimo ligoms: širdies priepuoliams, piktybiniams navikams, centrinės nervų sistemos sutrikimams. Kai kurie iš šių negalavimų yra pačių vaistų šalutinis poveikis. Gydomi žmonės taip pat gali patirti žalingą viruso antplūdį, kai retkarčiais nutraukia vaistų vartojimą arba išsivysto atsparumas šiems junginiams. Richmanas teigia, kad kasmet užregistruojama penki milijonai naujų infekcijų ir trys milijonai mirčių. Taigi mes tiesiog turėsime vis daugiau žmonių, užsikrėtusių ŽIV.

Cannon genų terapijos eksperimentas yra vienas iš dešimčių panašių projektų, kurie žada nutraukti pacientų priklausomybę nuo antiretrovirusinių vaistų. Tai ambicinga svajonė. Tačiau tai nebėra tokia donkichotiška, kaip atrodė anksčiau, ir ji artėja prie savo eksperimento su realistiškais lūkesčiais ir įsitikinimu, kad kitų tyrinėtojų pažanga veiks kartu su jos pačios pažanga. Galvoju žingsniais, sako Cannonas. Ar pirmasis mūsų gydantis asmuo bus namų šeimininkas? Ne. Bet mes galime pamatyti tam tikrą naudą. Ir jei jūsų sėkmė netobula, tai vis tiek bus sėkmė. Ypač tada, kai tikslas yra toks didelis, kad gali iš esmės pakeisti milijonus žmonių gyvenimų ir pačios AIDS epidemijos eigą.

Tabu

Kalbos apie gydymą prasidėjo netrukus po to, kai epidemija pasirodė 1981 m., Tačiau 15 metų tai buvo tik kalbos. Net geriausi ŽIV gydymo būdai mažai sutrukdė virusui. Tada, 1996 m., mokslininkai pranešė apie nepaprastą proveržį, naudojant naujus antiretrovirusinių vaistų derinius: jie galėjo sumažinti viruso kiekį kraujyje žemiau normos, kurią būtų galima aptikti standartiniais tyrimais, todėl imuninė sistema atsigaus, o žmonės, esantys netoli mirties, galėtų grįžti į normalų, sveiką gyvenimą. . Šiems pacientams vis dar galima aptikti nedidelius viruso kiekius, atliekant jautresnius kraujo tyrimus ir išanalizavus slėptuves, tokias kaip limfmazgiai ar žarnynas, tačiau dramatiška gydymo sėkmė paskatino žymius AIDS tyrinėtojus pirmą kartą patikėti, kad idėja išgydyti. ŽIV buvo tikrai realus.

Davidas Ho, Aarono Diamondo AIDS tyrimų centro Niujorke vadovas, tapo žiniasklaidos sensacija po to, kai 1996 m. liepos mėn. kalbėjo tarptautinėje AIDS konferencijoje Vankuveryje, Britų Kolumbijoje. Ho atliko matematinius skaičiavimus, rodančius, kad jei vaistai gali numalšinti. iki tokio laipsnio, norint išnaikinti ŽIV nuo paciento, prireiktų daugiausia trejų metų. Jo klinikinė komanda turėjo idealią populiaciją teorijai patikrinti: aštuoni pacientai, kurie netrukus po užsikrėtimo pradėjo gerti galingus vaistų kokteilius, o tai tikriausiai neleido virusui daugintis iki astronominio lygio. Jei dar kelerius metus viskas klostytųsi gerai, šie žmonės nustotų gydytis ir, kaip tikėjosi tyrėjai, niekada nepamatys viruso.

Išsiplovė: ŽIV, kuris slepiasi ramiose imuninėse ląstelėse, turi būti pažadintas prieš jį išnaikinant. Pagal bendrąją schemą, kaip tai pasiekti, ŽIV aktyvuojamas atidarant sandariai susisukusią viruso DNR, dėl kurios susidaro virusinės dalelės. Narkotikai neleidžia naujiems virusams užkrėsti sveikų ląstelių, o ŽIV galiausiai išplaunamas iš organizmo. Variantas, kurį Paula Cannon tiria su pelėmis, T ląstelės modifikuojamos taip, kad būtų atsparios ŽIV, o virusas atsisako naujų taikinių, jei pailsėjusios užkrėstos ląstelės suaktyvėja.
Atsisiųskite infografiką PDF formatu.

Kiek antraštės švenčia Ho- Laikas 1996 m. žurnalas jį paskelbė Metų žmogumi – daugelis kolegų buvo labai skeptiški. Kiekvienoje srityje – kasos vėžiui, smegenų vėžiui ar Alzheimerio ligai – galima sakyti: „Aš stengiuosi išgydyti“, – sako Ho. ŽIV/AIDS atveju tai buvo tabu.

1997 m. gegužės mėn., kai Ho ir jo bendradarbiai paskelbė savo skaičiavimus Gamta , jie pabrėžė, kad už kampo gali slypėti netikėtumai. Nors per pastaruosius metus buvo padaryta didelė pažanga gydant ŽIV-1 infekciją, būtų klaidinga manyti, kad esame arti AIDS išgydymo, rašė jie.

Tačiau dėl pastarojo meto gydymo ir patogenezės pažangos reikia atidžiai ištirti, ar įmanoma išnaikinti ŽIV-1 iš užsikrėtusio asmens.

Kaip paaiškėjo, staigmena slypėjo tame pačiame numeryje Gamta , kuriame buvo Roberto Siliciano grupės iš Johnso Hopkinso universiteto medicinos mokyklos Baltimorėje ataskaita, kurioje buvo naudojamas sudėtingas tyrimas, siekiant nustatyti ląstelių rezervuarą, kuriame ŽIV infekcija buvo latentinė. Į Ho skaičiavimus šios ląstelės nebuvo įtrauktos. Tačiau Siliciano matavimai parodytų ne tik tai, kad juos galima aptikti visiems ŽIV užsikrėtusiems žmonėms, nepaisant jų kraujyje esančio viruso kiekio, bet ir tai, kad jie iš prigimties buvo itin ilgaamžiai.

ŽIV selektyviai užkrečia ir naikina CD4 – baltųjų kraujo kūnelių rūšį, vadinamą T ląstele, kuri koordinuoja imuninius išpuolius. Ląstelės taip pavadintos dėl ant jų paviršių esančio receptoriaus CD4 – vieno iš dviejų, kurių ŽIV reikia, kad prasidėtų infekcijos procesas. Kai virusas sėkmingai prisitvirtina prie CD4 ląstelių, jis iškrauna savo RNR, kuri paverčiama viruso DNR, kuri susipina į žmogaus chromosomas ląstelės branduolyje. Daugeliu atvejų virusas per dieną sukuria milijonus palikuonių; jie išsiveržia iš užkrėstos ląstelės, tiesiogiai ją nužudydami arba pažymėdami, kad imuninė sistema ją sunaikins. Tačiau kai kuriose CD4 ląstelėse viruso DNR, integruota į chromosomas, yra ramybės būsenoje.

Histonai, baltymai, laikantys DNR sandariose ritėse, modifikuojami acetilinimo procesu, todėl viruso DNR išsiskleidžia. Tada transkripcijos faktoriai gali prisijungti ir susidaro virusiniai baltymai. Jie susirenka į naujas ŽIV kopijas, kurios atsiranda iš ląstelės.

Aplinkybės, dėl kurių tai įvyksta, yra šiek tiek atsitiktinės, sako Ericas Verdinas, ŽIV latencijos molekulinės biologijos tyrinėtojas, dirbantis Gladstone Imunologijos ir virusologijos institute Kalifornijos universitete San Franciske. Galbūt ŽIV užkrėtė CD4 ląstelę, kuri yra savo gyvenimo ciklo ramybės fazėje, arba galbūt viruso DNR įsiskverbė į keistą chromosomos dalį, kuri neleidžia jos genams veikti. Latencija nėra biologinė viruso savybė, sako Verdinas. ŽIV negali rūpintis, ar jis tampa latentinis. Tačiau tokiu atveju virusas gali veiksmingai pasislėpti nuo imuninės sistemos ir nuo antiretrovirusinių vaistų. Bėdos prasideda, kai ramybės būsenoje esanti CD4 ląstelė suaktyvėja po užsikrėtimo ar kiti įvykiai kažkaip suaktyvina virusą. Tada šis latentinis ŽIV gali pradėti naują viruso replikacijos etapą.

1999 m. Siliciano parodė, kad antiretrovirusinius vaistus vartojančio žmogaus kraujyje, kurio viruso lygis kitaip neaptinkamas, vis tiek bus apie milijoną latentiškai užkrėstų ląstelių. Jis apskaičiavo, kad norint išvalyti šiuos rezervuarus, prireiktų daugiau nei 50 metų visiškai slopinamojo gydymo, nes latentiškai užkrėstos ląstelės lėtai miršta arba miegantis ŽIV pats išlindo iš slėptuvės. Iš tiesų, kai pacientai, kuriuos tyrė Ho komanda, nustojo vartoti vaistus po to, kai jų infekcija buvo slopinama vidutiniškai 3,2 metų, virusas visais atvejais greitai sugrįžo. Kiekviena kita tyrimų grupė, išbandžiusi šį eksperimentą, turėjo tokius pačius liūdinančius rezultatus. Iki tūkstantmečių sandūros buvo aišku, kad norint išgydyti ŽIV infekciją, reikės naujos atakos linijos. Siliciano sako: „Dabar jau gerai priimta, kad šis latentinis rezervuaras bus kliūtis išnaikinti, jis yra labai stabilus ir niekada smarkiai nesunyks be specialių intervencijų.

Kai kurie mokslininkai teigė, kad ŽIV grįžo, nes vaistai tiesiog neleido visam aktyviam virusui kopijuoti, net ir tiems žmonėms, kurių užsikrėtimas nebuvo nustatytas atliekant standartinius tyrimus, kurie gali aptikti virusą, jei mililitre kraujo yra tik 50 kopijų. Jie spėliojo, kad žemo viruso replikacijos lygio pakako, kad latentiškai užkrėstų ląstelių telkinys būtų papildytas greičiau, nei būtų galima jas pašalinti. Taigi keliuose tyrimuose šie žmonės gavo papildomų antiretrovirusinių vaistų – tai strategija, vadinama intensyvinimu. Visiškai nieko neįvyksta, sako Siliciano. Viruso lygis visai nesikeičia.

Ho ir kiti vis dar mano, kad dabartiniai vaistai gali visiškai nuslopinti virusą. Tačiau klausimas iš esmės tapo akademinis, nes jokios intensyvinimo pastangos dar nesumažino latentinės infekcijos. Siliciano mano, kad žmonės turėtų nustoti tikėtis daugiau iš vaistų nuo ŽIV. Jis sako: „Mes pasiekėme teorinę ribą.

Stebuklingi pirštai

2006 m. pavasarį onkologas Gero Hütteris, tuomet dirbęs Charité medicinos universitete Berlyne, pamatė 40 metų pacientą, kuris ketverius metus vartojo vaistus nuo ŽIV. Viruso jo kraujyje nebuvo galima aptikti, o jo imuninė sistema buvo pakankamai nepažeista. Bet jis turėjo kitą,

nesusijusi problema: ūminė mieloidinė leukemija, kraujo vėžys, kuris kėlė grėsmę jo gyvybei. Hütter, dabar dirbanti Heidelbergo Transfuzinės medicinos ir imunologijos institute Manheime, vyrui skyrė pakartotinius chemoterapijos ciklus, tačiau po septynių mėnesių leukemija grįžo. Kitas variantas buvo kamieninių ląstelių transplantacija, prieš kurią būtų skiriamas vaistų, skirtų jo imuninėms ląstelėms naikinti, kursas – pavojinga procedūra, vadinama abliacija. Nors transplantacija būtų atlikta iš imunologiškai suderinto donoro, kai kurios jo paties imuninės ląstelės tikriausiai išliks gyvybingos, todėl atmetimo rizika išliko; gydytojai stengtųsi jį sumažinti dar kitais pavojingais vaistais. Trečdalis vyro būklės neišgyvena procedūros.

Kai T ląstelė gamina naujas ŽIV kopijas, jos sprogsta, todėl ląstelė miršta. Antiretrovirusiniai vaistai arba tyčia suluošinti ląstelių receptoriai (Cannon išbandyta technika) neleidžia naujiems virusams užkrėsti sveikų ląstelių.

Nors Hütteris nebuvo ŽIV specialistas, jis žinojo apie maždaug 1 procentui europiečių kilmės žmonių aptiktą mutaciją, dėl kurios jų CD4 ląstelės yra labai atsparios ŽIV. Mutacija suluošina antrąjį receptorių CCR5, kurį virusas naudoja kartu su CD4 infekcijai nustatyti. Jei gydytojai galėtų rasti kamieninių ląstelių donorą, turintį šią CCR5 mutaciją, Hütteris pasakė savo pacientui, kad transplantacija teoriškai leistų jo organizmui kontroliuoti bet kokį likusį ŽIV be antiretrovirusinių vaistų. Pasakiau jam, kad nežinome, kas nutiks, bet gali būti, kad atsikratysime ŽIV, prisimena Hütter. Jis pasakė: „Man tai nerūpi – aš neturiu problemų su antiretrovirusiniais vaistais.“ Jis išsigando savo leukemijos.

Pacientas persigalvojo ir 2007 m. vasario mėn. Hütteris su kolegomis atliko kamieninių ląstelių, turinčių mutantą CCR5, transplantaciją. Tada vyras nutraukė antiretrovirusinius vaistus. Jo ŽIV lygis liko nenustatomas, o gydytojai po maždaug dviejų mėnesių nustojo rasti latentiškai užkrėstų ląstelių įrodymų. Po metų leukemija atsinaujino; jam buvo atlikta abliacija viso kūno apšvitinimu, o po to – antra kamieninių ląstelių transplantacija. Šiandien jis išlieka sveikas, o Hütteris ir jo komanda negali nustatyti jo ŽIV lygio. Net mėginiai, išsiųsti į Siliciano laboratoriją ir kitas JAV įstaigas, kuriose atliekami jautriausi tyrimai, buvo tušti. Siliciano sako: Manau, kad jis išgydytas.

Rezultatai yra viliojantys, tačiau neaišku, ką jie reiškia daugumai užsikrėtusių žmonių. Kaip perspėja Siliciano, gali būti, kad sunaikinus jo imunines ląsteles, vyras būtų išgydęs, kad ir kas jas būtų pakeisęs. Ir nors CCR5 mutacija slopina dažniausiai pasitaikančias ŽIV padermes, kai kurios gali naudoti skirtingus koreceptorius; jei jie slypi Berlyno paciento viduje latentinėje formoje, vieną dieną jie gali vėl iškilti. Net Hütteris sako, kad norėtų, kad praeitų dar keli metai be viruso, kol bus paskelbta, kad pacientas neserga ŽIV. Tačiau plačiai sutariama, kad jis bent jau buvo funkcionaliai išgydytas. Berlyno pacientas pribloškė visą lauką, nes žmonės nesitikėjo, kad jis taip gerai veiks, sako Verdinas. Akivaizdu, kad tai nepakartojama visai ŽIV populiacijai – kaina, rizika yra tiesiog neįtikėtina. Tačiau tai iš tikrųjų rodo, kad galite turėti funkcionalų gydymą be jokio kito šalutinio poveikio.

Paula Cannon lažinasi, kad imuninės ląstelės su CCR5 mutacija išgydė Berlyno pacientą. Jei ji galėtų panaudoti genų terapiją, kad pašalintų CCR5 iš paties žmogaus kamieninių ląstelių, Cannon išvengtų keblių problemų, susijusių su mutacija atitinkančių donorų paieška ir kovojant su imuniniu atmetimu po transplantacijos. Iš tiesų, jos susidomėjimas šia strategija atsirado anksčiau nei buvo atlikta Berlyno transplantacija, tačiau ji sako, kad akivaizdi jos sėkmė paskatino dar daugiau. Visada maniau, kad CCR5 yra akivaizdus taikinys, o visas reikalas su Berlyno pacientu yra tame pačiame puslapyje, sako ji. Cannon mano, kad šis atvejis buvo dalis priežasties, kodėl praėjusį spalį Kalifornijos regeneracinės medicinos institutas skyrė jos komandos pasiūlymą daugiau nei 14,5 mln. aš myliu

Berlyno pacientas, sako ji. Norėčiau išsivesti jį vakarienės.

Bandydama sugadinti CCR5, Cannon remiasi daugelio kitų pastangomis. Sangamo Biosciences, biotechnologijų įmonė Ričmonde, Kalifornijoje, sukūrė fermentą, vadinamą cinko piršto nukleaze, kuris gali konkrečiai nukreipti CCR5 geną ir sutrikdyti jo funkciją. Dirbdamas su Sangamo, Pensilvanijos universiteto genų terapijos tyrėjas Carlas June'as šiuo metu atlieka tyrimą su žmonėmis, kurių metu CD4 ląstelės paimamos iš ŽIV užsikrėtusių žmonių, užkrėstų adenovirusu, pernešančiu cinko piršto nukleazę, ir vėl infuzuojamos. į ligonius. Tačiau Cannono darbas žengtų dar vieną žingsnį toliau. Nutaikius CCR5 geną kamieninėse ląstelėse, kurios sukelia CD4, Cannon, kuri taip pat dirba su Sangamo, mano, kad galiausiai turi didesnę galimybę pasiekti veiksmingą ir ilgalaikį gydymą.

Kad patikrintų idėją, Cannon laboratorija persodina žmogaus kamienines ląsteles į vieną pelių grupę, kuri yra kontrolinė. Antroji pelių grupė gauna žmogaus kamienines ląsteles, kurios buvo modifikuotos cinko piršto nukleaze. Tada mokslininkai užkrečia peles ŽIV. Eksperimentai su daugybe pelių grupių rodo, kad virusas iš pradžių vienodai gerai veikia visus gyvūnus, tačiau po kelių savaičių gydytų pelių viruso lygis sumažėjo.

Cinko pirštų nukleazės sėkmingai suardo CCR5 geną tik maždaug 5 procentuose pelių imuninių ląstelių. Tačiau ŽIV selektyviai naikina ląsteles, kurių CCR5 receptoriai yra nepažeisti. Taigi, Cannon'o teigimu, ląstelių, kurių CCR5 receptorius yra pažeistas, dalis padidės per kelias savaites, kol virusas nebegalės plisti: net jei latentiškai užkrėsta ląstelė pradeda platinti ŽIV, ji neturi kur dėtis. Taigi gydytos pelės lieka užkrėstos, tačiau toks mažas kiekis, kad nepatiria jokių blogų padarinių. „Išgydyti“ nereiškia, kad turite pašalinti virusą, sako Cannon. Jums tereikia pašalinti virusų pasekmes. Tai yra Heraklio užduotis pašalinti visas kūno ląsteles, kuriose yra ŽIV.

Heraklio užduotis

Kai kurie AIDS tyrinėtojai vis dar mano, kad Heraklio užduotis verta vykdyti. Jiems funkciniai vaistai, kurių siekia Cannon ir kiti, yra naudingi, bet galiausiai neišsprendžia problemos. Galų gale, ŽIV atmaina, kuriai nereikia CCR5, gali slypėti kūne. O gal iššoks latentinis virusas ir kažkaip mutuos taip, kad jam irgi nereikia CCR5. Žinoma, istorija nėra tų, kurie nori visiškai sunaikinti virusą, pusėje. Neįtikėtinai džiugina matyti, kad daugiau žmonių atidžiau žiūri į likvidavimą, sako Šiaurės Karolinos universiteto Chapel Hill mieste gydytojas Davidas Margolis, atlikęs keletą pirmųjų vaistų tyrimų su žmonėmis, kuriais siekiama išvalyti latentinio ŽIV rezervuarą. Tačiau norint iš tikrųjų pasiekti pažangą, reikės daug žmonių sunkiai dirbti ilgą laiką. Kas žino, iš kur ateis kitas tikras avansas?

Jei dabartiniai antiretrovirusiniai vaistai iš tiesų visiškai sustabdo ŽIV kopijavimą, likę likvidavimo žingsniai bus nustatyti latentinių rezervuarų vietą ir išplauti virusą iš jų ir patekti į kraują, kad vaistai galėtų atlikti savo darbą. Tyrėjai žino, kad viena vieta, kur paslėptas virusas slepiasi, yra ramybės būsenos CD4 ląstelėse, tačiau Siliciano paskelbė molekulinius įrodymus, kad tai negali būti vienintelis rezervuaras. Viename neseniai Mičigano universiteto mokslininkų pranešime teigiama, kad neaktyvus ŽIV gali slypėti kaulų čiulpų kamieninėse ląstelėse, o virusas taip pat gali būti smegenyse, žarnyne ir limfmazgiuose. Patikrinti, ar nėra ŽIV bet kuriame iš šių audinių, yra daug sunkiau nei analizuoti kraujo mėginį, todėl nebus lengva nustatyti, ar gydymas buvo veiksmingas jį pašalinant.

Nepriklausomai nuo to, kur yra latentinis ŽIV, virusas turi būti pažadintas, kad vaistai galėtų jį nukreipti. Dešimtojo dešimtmečio pabaigoje Davidas Ho ir keletas kitų tyrimų grupių padarė grubų bandymą tai padaryti. Jie ištyrė idėją paskatinti ramybės būseną CD4 ląsteles, kad jos suaktyvėtų ir pradėtų daryti jų kopijas; šio proceso metu tos latentinės ląstelės, kuriose buvo ŽIV, transkribuotų savo virusinę DNR ir tada mirtų. Ho grupė gydė vieną pacientą monokloniniu antikūnu, kuris sukelia aktyvaciją. Jis labai susirgo, ir mes tiesiog sustabdėme, prisimena Ho. Buvo per daug baisu. Panašus bandymas vos nenužudė kito paciento. Pastarąjį dešimtmetį buvo manoma, kad tai yra pernelyg didelė rizika, sako Daria Hazuda, „Merck“ atrandanti vaistus nuo ŽIV.

Tyrimų laboratorijos.

Tačiau dabar gali būti pasiekiami saugesni latentiškai užkrėstų ląstelių sužadinimo būdai. Per pastaruosius 10 metų atsirado daug naujų įžvalgų apie ŽIV transkripcijos kontrolės mechanizmus, sako Jonathanas Karnas, tyrinėjantis ŽIV geno ekspresiją Case Western Reserve universitete Klivlande. Tai netiesiogiai padėjo suprasti delsą ir tai, kaip nutildote virusą ir kaip jis vėl suaktyvėja.

Hazuda dabar bendradarbiauja su Karnu, Margolisu, Richmanu ir kitais akademiniais tyrėjais, siekdama ieškoti naujų vaistų, galinčių išplauti latentinius rezervuarus. Ji naršo Merck lentynas, ieškodama daug žadančių eksperimentinių junginių, taip pat vaistų, kurie jau pasirodė rinkoje nuo kitų ligų. Ir ji tikisi, kad netrukus prisijungs daugiau įmonių, iš dalies dėl to, kad pastaruoju metu testavimo metodai padarė didelę pažangą. Buvo pristatyti galingi nauji vaistų atrankos tyrimai, yra naujų beždžionių ir pelių modelių. Nauji genomikos ir sistemų biologijos metodai taip pat gali atskleisti biomarkerius, leidžiančius tyrėjams įvertinti, ar galimi vaistai turėjo įtakos latentinio viruso transkripcijai. Kaip parodyti, kad padarėte ką nors prasmingo, išskyrus tai, kad atėmėte žmones nuo narkotikų ir meldžiatės, kad virusas negrįžtų? – klausia Hazuda. Tai nėra labai moksliškas būdas daryti dalykus.

Net Siliciano, kažkada skeptiškai nusiteikęs dėl likvidavimo, dabar savo laboratorijoje ieško antilatencinių vaistų. Aš pasikeičiau, nes buvau tikrai sužavėtas tuo, kaip lengva buvo rasti junginių, kurie pakeistų vėlavimą mėgintuvėlyje, sako jis.

Vilties išbandymas

Nėra vaistų nuo poliomielito, hepatito B, tymų, vėjaraupių, gripo ir daugybės kitų virusų. Nors imuninė sistema ir vaistai galiausiai gali nugalėti daugelį virusų, juos sunku sustabdyti, kol nepadarys žalos – ypač viruso, kuris integruojasi į chromosomas ir gali neveikti ilgus metus. Taigi nenuostabu, kad gydymas daugeliui ekspertų vis dar atrodo neįtikėtinas. Pažanga, jei ji įvyks, greičiausiai pajudės priepuoliais ir pradžia, ypač atsižvelgiant į dažną laboratorinių eksperimentų ir žmonių atskyrimą. Tačiau stulbinanti Berlyno transplantacijos sėkmė rodo, kad tai įmanoma, o geriausių turimų vaistų apribojimai rodo, kad tai būtina.

Jei Paula Cannon ir bendradarbiai Vilties miesto nacionaliniame medicinos centre Duarte, Kalifornijoje gaus žalią šviesą iš JAV maisto ir vaistų administracijos, jie planuoja pradėti bandyti savo genų terapiją su nedideliu skaičiumi ŽIV užsikrėtusių suaugusiųjų, kurie, pvz. Berlyno pacientui reikia abliacijos ir kaulų čiulpų transplantacijos, kad būtų galima gydyti vėžį – šiuo atveju B ląstelių limfomą. Pačių tiriamųjų kamieninės ląstelės bus modifikuotos cinko pirštų nukleazėmis, kurios sutrikdo CCR5 receptoriaus geną. Protokolas bus itin konservatyvus. Pacientų kamieninės ląstelės bus renkamos keturis kartus, o kaip draudimo polisą, mokslininkai pirmąją partiją – geriausias – paliks rezerve, nepaliestą, jei kas nors nutiktų genetiškai modifikuotoms ląstelėms. Cannon taip pat planuoja susiūti cinko piršto nukleazę į adenovirusą, kad imituotų metodą, kuris jau buvo patvirtintas Carlo June tyrimų metu.

Cannonas įsitikinęs, kad žmogaus tyrimai įrodys idėjos nuopelnus, net jei iš pradžių ji bus tik nedidelio masto. Maža mūsų galvosūkio dalis yra ta, kad mes stengiamės, kad cinko pirštų nukleazės veiktų kamieninėse ląstelėse ir nepadarytų jokios žalos, sako ji. Ji prognozuoja, kad jei jos tyrimo grupei pavyks atverti duris, kolegos skubės padėti rasti veiksmingesnių, saugesnių ir pigesnių būdų, kaip funkcionaliai išgydyti įvairaus amžiaus ŽIV užsikrėtusius žmones. Ji sako, kad nėra nieko panašaus į sėkmę, kuri paskatintų bendruomenę. Jei galime sukurti vienkartinį gydymą, kuris iš esmės reiškia, kad žmonėms nereikia vartoti antiretrovirusinių vaistų, jis plis kaip ant mielių.

Jonas Cohenas, korespondentas su Mokslas , parašė už niujorkietis, į Atlantic Monthly ir į New York Times žurnalas . Jis yra autorius Shots in the Dark: The Wayward Search for a AIDS vakcina . Naujausia jo knyga, Beveik šimpanzės , pasirodo rugsėjį.

paslėpti