Kodėl mes darome tai, ką darome

Didelė dalis mūsų sveikatos ir laimės priklauso nuo mūsų pačių elgesio: ar sportuojame ir maitinamės teisingai, ar renkamės kaip optimistai, ar pesimistai, ar išliekame motyvuoti siekti savo tikslų, ar laikomės status quo. Tačiau net patys geriausi sąmoningi ketinimai ne visada virsta elgesiu, kurio norime. Neurologai vis dažniau pradeda matyti ir net manipuliuoti smegenų veikla, atsakinga už minčių ir jausmų pavertimą veiksmais. Šis darbas kelia viliojančią galimybę, kad galėtume rasti tikslesnių terapijų tokioms sąlygoms kaip nuotaikos sutrikimai ir nerimas, kompulsyvus elgesys ir priklausomybė.





Ann Graybiel

Instituto profesorė Ann Graybiel, PhD '71, yra šio tyrimo priešakyje, kuri dabar penktąjį dešimtmetį daug savo karjeros skyrė tam, kad suprastų iš pažiūros kuklų smegenų struktūrų rinkinį, vadinamą baziniais ganglijomis. Manoma, kad anksčiau žinomas tik kaip padedantis kontroliuoti judesius, šis giliai smegenyse esantis regionas dabar vaidina pagrindinį vaidmenį mokantis, apdorojant emocijas, priimant sprendimus ir priimant įpročius. Ir tą mąstymo pokytį iš esmės lėmė Graybiel laboratorijoje atliktas tyrimas.

Jos darbas jau davė įžvalgų apie smegenų veiklos modelius, susijusius su judėjimo sutrikimais ir psichikos ligomis. Pavyzdžiui, naujausi tyrimai, naudojant šviesą atskiroms smegenų ląstelėms valdyti, rodo, kaip kai kurios šios veiklos išjungimas gali kontroliuoti įpročių formavimąsi arba pesimistinių sprendimų priėmimą. Nors šis metodas, žinomas kaip optogenetika, vis dar yra tik tyrimo priemonė, ji įsitikinusi, kad tokia technologijų pažanga turi terapinį pažadą ir kad sužinoti apie šiuos giliuosius smegenų modelius taip pat bus svarbu kiekvienam, kuriam kyla klausimas: kas verčia mane daryti ką. Aš darau?

Tai tikrai svarbu kasdieniame gyvenime ir tai tikrai svarbu socialiniu ir visuomeniniu lygmeniu, sako Graybiel, MIT McGovern smegenų tyrimų instituto tyrėjas ir Smegenų ir pažinimo mokslų skyriaus narys. Mes, žmonės, turime suprasti šiuos dalykus apie save.



Nauja smegenų architektūra
Smegenų tyrimus jau seniai stabdė menkos metodų, leidžiančių spręsti didelius klausimus apie minčių, prisiminimų ir sprendimų prigimtį. Šiandien ši sritis mėgaujasi renesansu, kurį skatina technologijos, siūlančios naujus būdus tirti ląstelių ir smegenų regionų komunikacijos modelius. Tai duoda keletą stulbinamų sugebėjimų manipuliuoti sudėtingu elgesiu. Ankstyvosios pagrindinės Graybielio įžvalgos apie pagrindinę smegenų architektūrą buvo vienos iš tų, kurios padėjo pagrindus šiems proveržiams.

Graybiel gimė 1942 m. Bostone, bet užaugo Pensakoloje, Floridoje, kur jos eros devintos klasės mergaitės mokėsi siuvimo, bet ne mokslo. Baigusi internatinę mokyklą Vašingtone, ji studijavo chemiją ir biologiją Harvarde ir įstojo į MIT, kurio psichologijos skyrius, vadovaujamas Hanso Luko Teuberio, traukė neurologijos srities pionierius.

Iki to laiko – septintojo dešimtmečio pabaigoje – mokslininkai atliko svarbius eksperimentus, kurie pradėjo nustatyti, kaip smegenyse buvo organizuojamos regėjimą ir lytėjimą valdančios sistemos. Graybiel sako, kad buvo tiek mažai smegenų tyrimo metodų, tačiau tai buvo labai įdomus laikas. Mokslininkai pradėjo matuoti elektrinius signalus gyvūnų smegenų ląstelėse, kad nustatytų neokortekso, sulenktos išorinės smegenų žievės, kuri yra aukštesnių funkcijų, pavyzdžiui, suvokimo ir sąmoningos minties, vieta.



Kai ji įstojo į MIT fakultetą praėjus dvejiems metams po daktaro laipsnio gavimo 1971 m., Graybiel specializavosi smegenų anatomijos studijose. Šiai užduočiai ji buvo gerai pasiruošusi mokydama didžiojo neuroanatomo Walle'o Nauta, kuris sukūrė specialias dėmes, kurias buvo galima tepti ant žmogaus ar gyvūno smegenų audinio, kad būtų galima atsekti, kaip smegenų skaidulos yra sujungtos. Tai buvo estetiškai patrauklus darbas, sako ji. Smegenys tiesiog būna labai gražios. To nebūtina, bet tai tiesiog nepaprastai gražu.

Dauguma dėmių buvo sukurti taip, kad parodytų fizines ląstelių savybes, tačiau Graybiel sukūrė naujus dėmes, kurios atskleidė cheminių medžiagų, kurias ląstelės naudoja bendraudamos, vietas ir sukūrė cheminės veiklos žemėlapį.

Ši strategija pasirodė esanti naudinga atskleidžiant smegenų organizaciją. Kai kuriose srityse tą organizaciją buvo lengva pastebėti: pavyzdžiui, neokorteksas buvo žavus, nes jame buvo tiksliai išdėstytų neuronų sluoksnis, rodantis jo funkcijų sudėtingumą. Tačiau kiti regionai iš pirmo žvilgsnio atrodė chaotiški. Tai tiesiog nuostabu, Graybiel sako apie neokorteksą. Tada pažvelgi į apačią, o ten yra didžiulis neuronų kamuolys, kuris, matyt, nėra elegantiškai sutvarkytas; tai labai kukliai atrodo, bet didžiulis. Šis milžiniškas smegenų audinio gabalas buvo striatumas, bazinių ganglijų dalis, kuri buvo vertinama kaip primityvesnė smegenų sritis.



Tačiau, kai ji cheminėmis dėmėmis užtepė iš pažiūros vienalytę striatum masę, staiga atsirado organizuojamas principas. Striatumo ląstelės buvo suskirstytos į chemiškai skirtingus skyrius, kuriuos Graybiel pavadino striosomomis. Ši įžvalga atskleidė naują būdą suprasti smegenų anatomiją: naudojant chemiją, o ne ląstelių formą ar orientaciją. Paulas Glimcheris, Niujorko universiteto neurobiologas, įkvėptas jos darbo, Graybielio tyrinėjimą apie striatumo struktūrą vadina paskutiniu iš herojiškų klasikinės smegenų anatomijos neuroanatominių projektų.

Mozaikos iššifravimas
Striatumas pasirodė esąs daug įdomesnis, nei žmonės manė, ir Graybiel praleido savo karjerą, siekdama suprasti jį ir neuronines grandines, kurioms jis tarnauja kaip centras. Kai ji pradėjo savo tyrimus, buvo žinoma, kad striatumas yra susijęs su judėjimo sutrikimais, tokiais kaip Parkinsono liga, kurią sukelia smegenų ląstelių, tiekiančių dopaminą šiai smegenų daliai, mirtis. Nuo tada jis buvo susietas su daugybe smegenų funkcijų, įskaitant motyvaciją, atlygį, įpročio formavimąsi ir sprendimų priėmimą.

Graybiel organizacija, kurią ji atskleidė striatumoje, yra raktas į supratimą, kaip ji veikia. Jei galėtumėte įsivaizduoti gražiausią mozaiką… tokia yra, sako ji, tik 3D. Šios mozaikos plytelės yra chemiškai skirtingos striosomos. Atrodo, kad atskiros striosomos ir jas supančios ląstelių matricos sudaro atskiras plytelių arba modulių grupes, sujungtas su skirtingomis smegenų dalimis.



Mikrografas

Akivaizdu, kad striatumoje yra informacijos mazgai, jungiantys virš jo, neokortekse esančias sritis su po juo esančiais regionais, kurie valdo emocijas ir nuotaiką. Pastaraisiais metais Graybiel laboratorija padarė pagrindines išvadas, kurios atskleidžia ryšį tarp šių regionų ir vaidmenį, kurį šis bendravimas atlieka nustatant elgesį. Jos manymu, striatumo modulinė architektūra yra labai skirtingas informacijos organizavimo būdas nei matomas sluoksniuotoje žievėje. Ji suprato, kad tai yra mokymosi priemonė: ji renka informaciją iš kitų smegenų sričių, kad galėtume greitai išmokti pasirinkti, kokį elgesį atlikti, galiausiai veikdami instinktyviai.

Kai kurios striatumo dalys yra susijusios su mokymusi, planavimu, atlygio numatymu ir vertybinių sprendimų priėmimu, ar kažkas yra teigiama, ar neigiama. Kitos dalys leidžia mums formuoti įpročius. Atrodo, kad tai susiję su kitokiu smegenų funkcionavimu, kurio metu mes ne aktyviai numatome ir nevertiname, o automatiškai žaidžiame anksčiau išmoktą scenarijų.

Graybiel laboratorijoje atlikti tyrimai tiria abu šiuos procesus ir jų sąveiką. Vienas, vadovaujamas mokslininko Ken-ichi Amemori, ištyrė žievės sritį, kuri, atrodo, susisiekia su striatu ir yra susijusi su nerimu ir depresija. Kai gyvūnai susidūrė su užduotimi, kuri davė neigiamų ir teigiamų rezultatų derinius (erzinantis oro pūtimas ir atlygis už maistą), stimuliuojant šią sritį jie labiau išvengė neigiamo rezultato, net jei tai reiškė prarasti atlygį, o tai atspindi tendenciją. priimti pesimistinius sprendimus. Tyrėjai sugebėjo užblokuoti šią tendenciją vaistu nuo nerimo. Amemoriai tyrimai teigia, kad nepriklausoma smegenų grandinė valdo šį pesimistinį sprendimų priėmimą, ir dabar jis tiria kitokią grandinę, kuri gali kontroliuoti sprendimus, priimtus remiantis prielaida, kad rezultatas yra teigiamas, o tai prieštarauja įprastam požiūriui, kad sąnaudų ir naudos vertinimas yra vienas vieningas procesas.

Graybielis mano, kad tokios išvados galėtų nustatyti smegenų grandines, kurios priima labai emocingus sprendimus, kurie priklauso nuo sprendimų, ar rezultatas bus geras, ar blogas. Daugelis mūsų emocinių gyvenimų yra labai turtingi, tačiau mes turime priimti sprendimus, kurie kartais yra „pajuskite tai savo žarnyne“ – sako ji. Kitaip tariant, sudėtingos emocijos ir suvokimai turi susijungti į paprastą taip arba ne. Ji nori suprasti, kas motyvuoja priimti tokį sprendimą ir kodėl šis emocinis vertinimas sugenda esant tam tikriems psichikos sutrikimams.

Kitas studijuoti atskleidė dopamino vaidmenį numatant, kaip toli esame nuo atlygio. Tyrinėdamas žiurkes, bėgiojančias labirinte, 13 metų doktorantas Markas Howe'as nustatė, kad žiurkėms artėjant prie tikslo, į striaumą išsiskiriančio dopamino kiekis pamažu didėjo. Šios dopamino rampos buvo statesnės, kai buvo tikimasi didesnio atlygio arba kai tikslas buvo toliau; jie gali padėti išlaikyti motyvaciją pasiekti tikslą.

Nuo sprendimų iki įpročių
Tikslai, motyvai ir vertybės padeda mums pasirinkti elgesį, tačiau įprastas elgesys iš esmės skiriasi. Pirmuosius kelis kartus, kai žmogus surūko cigaretę, Graybielis sako, viskas yra labai valia – jie tai išbando. Bet jei tai tampa įpročiu, kiekvienas rūkymo žingsnis – cigaretės ištraukimas iš pakuotės, jos prisidegimas ir įkvėpimas – įsišaknija. Net jei tikrai nenorite, sunku to nedaryti, sako ji.

Tas pats reiškinys pasireiškia laboratoriniams gyvūnams. Jos komanda moko žiurkes bėgti paprastu T formos labirintu, apdovanodama jas, kai jos pasuka į dešinę arba į kairę, reaguodamos į vieną iš dviejų girdimų tonų. Ilgainiui veikla tampa įprastine: žiurkės vis sukasi į dešinę arba į kairę, net jei atlygis atimamas ar padaromas nemalonus (dažniausiai jas pasitinkantis šokoladinis skanėstas yra aprištas blogo skonio chemine medžiaga). Kai žiurkės pirmą kartą išmoksta labirintą, striatumoje esantys neuronai suveikia viso bėgimo metu. Tačiau, kai maršrutas tampa įprastas, modelis keičiasi, o neuronų aktyvumas daugiausia padidėja užduoties pradžioje ir pabaigoje. Tai siūlo kad įpročiai yra susietos elgesio sekos, saugomos kaip lengvai pasiekiamos dalys, kurias galima atlikti negalvojant kiekvieno žingsnio.

Graybiel laboratorija taip pat buvo tyrimų, kuriuose optogenetika naudojama sudėtingam elgesiui tirti, priešakyje. Naudodami šią techniką, mokslininkai gali naudoti šviesos ekspoziciją, kad tiksliai išjungtų arba stimuliuotų laisvai judančių gyvūnų smegenų dalis, atverdami naujus elgesio tyrimo būdus. Būdamas postdoc, Kyle'as Smithas, kuris dabar yra Dartmuto koledžo docentas, vadovavo tyrimams, rodantiems, kad jis galėtų atsikratyti žiurkių bėgimo labirinto įpročio, jei išjungtų smegenų dalį, vadinamą infralimbine žieve – vieną iš žievė, kuri kalbasi su striatu – kaip bėgo žiurkės. The studijuoti rodo, kad net labiausiai automatizuotos užduotys yra tiesiogiai kontroliuojamos sprendimų priėmimo centrų smegenyse. Naujesnis studijuoti Smithas ir Graybielis nustatė, kad infralimbinės žievės išjungimas gali užkirsti kelią žiurkėms įgyti įpročio.

KAM studijuoti kad Graybiel ir jo kolegos praėjusiais metais paskelbė žurnale Science žvelgia į neigiamą įpročio formavimosi pusę: kompulsinį elgesį. Doktorato Erico Burguière'o vadovaujama komanda ištyrė obsesinio-kompulsinio sutrikimo gyvūnų modelį, naudodama peles, sukurtas taip, kad trūktų genų, dalyvaujančių ląstelių komunikacijoje striatumoje. Pakartotinai laikydami toną vandens lašeliu ant veido, dėl kurio pelės refleksiškai tvarko save, jos privertė peles tvarkytis kiekvieną kartą, kai tik išgirsdavo toną. Ir sukurtos pelės, ir paprastos pelės perėmė įprotį tvarkytis po tono, tačiau normalios pelės išmoko laukti, kol vandens lašas iš tikrųjų pataikys, o kompulsinės pelės tvarkėsi vos tai išgirdusios. Kai tyrėjai panaudojo optogenetiką, kad nutildytų šviesai jautrias žievės ląsteles, kurios bendrauja su striatumu, OCD pelės nustojo priverstinai vilioti, negailėdamos pastangų, kol vandens lašas jas nepalietė.

Dabar, sako Graybiel, norime žinoti, kas inicijuoja šį pasikartojimo procesą. Ji mano, kad bus galima sukurti naujų būdų, kaip gydyti šių smegenų sistemų sutrikimus. Pavyzdžiui, prietaisai, šiuo metu naudojami giliai smegenų stimuliacijai, gali būti patobulinti ir derinami su prietaisais, išleidžiančiais vaistus, arba toks metodas kaip optogenetika galėtų būti naudojamas saugiai moduliuoti specifines smegenų grandines.

Ambicinga darbotvarkė
Graybiel gavo aukščiausius mokslo apdovanojimus, įskaitant 2001 m. Nacionalinį mokslo medalį, aukščiausią mokslo ir technologijų apdovanojimą šalyje, ir pasidalino 2012 m. Kavli premiją neuromokslų srityje. 2002 m. ji buvo apdovanota MIT James R. Killian Faculty Achievement Award apdovanojimu, kuriuo pripažįstami nepaprasti dėstytojų profesiniai pasiekimai. Ji taip pat buvo pripažinta už Parkinsono ligos tyrimus; Be kitų apdovanojimų, 2006 m. Nacionalinis Parkinsono fondas ją pavadino Haroldo S. Diamondo profesore.

Praėjus dešimtmečiams po esminių atradimų apie smegenų anatomiją, ji dabar atsidūrė pirmaujanti tyrimų, siejančių smegenų veiklą su elgesiu, krašte. Ji ieškojo bendradarbių, tokių kaip Karlas Deisserothas, Stanfordo universiteto bioinžinierius, kuris buvo optogenetikos pradininkas, kad įsisavintų naujus įrankius. Deisseroth teigia, kad jos tyrimai, naudojant optogenetiką elgsenai tirti, yra orientyras ir padeda apibrėžti sritį.

Dauguma laboratorijų specializuojasi taikant ribotą metodų rinkinį – kai kurios naudoja molekulinę biologiją ir genetiką, kai kurios naudoja vaizdavimą, kai kurios analizuoja smegenų bangas, kitos registruoja elektrinius signalus smegenyse. Graybiel ir jos kolegos visa tai padarė vykdydami išskirtinai įvairius mokslinių tyrimų projektus. Ji visada išranda save iš naujo, sako Glimcheris iš NYU. Jos žvalgymasis į gyvūnų fiziologiją, siejantis smegenų veiklą su specifiniu elgesiu, yra nepaprastai ambicingas žmogui, kuris yra karjeros viduryje, sako jis; tai labai sunki disciplina, reikalaujanti laikyti gyvūnus ir mokyti juos atlikti sudėtingas užduotis, sukurti labai jautrius elektrinius įrašymo įrenginius ir analizuoti krūvas duomenų. Tačiau Graybielis, juokdamasis priduria, tiesiog nėra normalus žmogus.

Graybiel ambicijos yra varomoji jėga jos didelėje ir aktyvioje laboratorijoje, tačiau ji taip pat žinoma dėl savo žemiškos šilumos. Glimcheris prisimena pirmą kartą, kai neuromokslų konferencijos programoje buvo įtrauktas į Graybiel ir keleto kitų sunkiasvorių sąrašą, nors buvo jaunesnis ir jautėsi kaip apšilimo grupė. Kiti kalbėtojai, anot jo, buvo santūrūs, bet ji uždėjo ranką jam ant rankos ir pasakė: „Man tiesiog patinka tavo popieriai“. Pasėdėkime kartu per pietus ir pakalbėkime apie neuromokslus.

Nors ankstesnis jos darbas tiriant smegenų anatomijos grožį ir logiką teikė pasitenkinimą, labiausiai ją jaudina galimybė iš tikrųjų padėti žmonėms. (Atrodo, kad toks darbas vyksta jos šeimoje: jos tėvas buvo ir kardiologas, ir mokslininkas, o brolis taip pat yra gydytojas.) Galų gale, mes labai, labai tikimės, kad tokie atradimai bus sėkmingi. turėti gana tiesioginę naudingą įtaką klinikoje, sako ji. A bendradarbiavimą Pavyzdžiui, jos laboratorija ir mokslininkai Naujojoje Zelandijoje bei Japonijoje pomirtiniame tyrime nustatė, kad Huntingtono liga sergančių žmonių, kenčiančių nuo nuotaikos sutrikimų, smegenyse yra neįprastai stipri striosomų degeneracija, o tai rodo tiesioginį ryšį tarp šių struktūrų ir nuotaikos reguliavimo. . Ir išpainiojus skirtingus įpročio formavimo etapus gali atsirasti naujų būdų gydyti OKS arba kompulsinį elgesį, kuris kartais lydi autizmą.

Nors ji turi daugiau nei savo laurų dalį, Graybiel yra labiau linkusi žiūrėti į priekį. Dalį laiko galvoju apie tai, ką darome dabar, bet dalį laiko galvoju: „O, mes galėtume tai padaryti“, – sako ji. Jaučiu, kad mes tik einame.

paslėpti